Реферат: Біологічні ритми серцево судинної системи механізми вікових змін та можливі шляхи їх корекції

ІНСТИТУТ ГЕРОНТОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ

ПИСАРУК Анатолій Васильович

УДК 612.181:577.31:612.67

БІОЛОГІЧНІ РИТМИ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ:

МЕХАНІЗМИ ВІКОВИХ ЗМІН ТА МОЖЛИВІ ШЛЯХИ

ЇХ КОРЕКЦІЇ

14.03.03 – нормальна фізіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті геронтології АМН України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, академік АМН України, чл-кор. НАН України та РАМН,

КОРКУШКО Олег Васильович, Інститут геронтології АМН України, завідувач відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

чл.-кор. АПН України,

Шевчук Віктор Григорович,

Національний медичний університет

ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри нормальної фізіології

доктор медичних наук, професор,

Березовський Вадим Якимович,

Інститут фізіології

ім. акад. О.О. Богомольця НАН України,

завідувач відділу клінічної патофізіології

доктор медичних наук,

Поляков Олександр Анатолійович,

Інститут геронтології АМН України,

завідувач лабораторії професійно-трудової

реабілітації

Захист відбудеться “26“ червня 2008 р. о 13 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.551.01 в Інституті геронтології АМН України за адресою: 04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 67.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту геронтології АМН України за адресою: м. Київ, вул. Вишгородська, 67.

Автореферат розісланий “22“ травня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Потапенко Р.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важливе значення біологічних ритмів у забезпеченні нормальної життєдіяльності організму визначило появу таких областей досліджень, як хронобіологія та хрономедицина [Халберг Ф., 1964; Ашофф Ю., 1984; Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000]. Установлено, що порушення біологічних ритмів, зокрема добових, призводять до зниження ефективності процесів життєдіяльності, зменшення розумової та фізичної працездатності, порушень сну, зниження стійкості до стресів і сприяють розвитку захворювань [Заславская P.M., 1991; Arendt J., 2000; Haimov I., 1994; Karasek M., 2004].

У ряді досліджень показано, що при старінні закономірно порушуються біологічні ритми різних систем організму, що відіграє важливу роль у розвитку вікової патології [Antoniadis E.A., 2000; Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б., 2006; Cowan M.J. et al., 1994; Naylor E., Zee P.C., 2006]. Тому вивчення механізмів вікових змін біологічних ритмів і, на цій основі, розробка методів їх корекції є актуальним завданням геронтології. Нормалізація біологічних ритмів у людей похилого віку може сповільнити процес старіння та розвиток вікової патології.

Важливе значення у забезпеченні нормальної життєдіяльності організму мають біологічні ритми серцево-судинної системи (ССС). Порушення цих ритмів можуть сприяти розвитку захворювань ССС і часто є першими ознаками патології, що розвивається [Заславская P.M., 1991; Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000; Carney R., 1995; Garcha A. et al., 1992; Otsuka K. et al., 1993]. Так установлено, що зниження потужності коливань ритму серця в діапазоні частот від 0,03 до 0,4 Гц (варіабельність ритму серця – ВРС) характерне для ІХС і дозволяє прогнозувати розвиток інфаркту міокарда [Михайлов В.М., 2000; Bigger J.T. et al., 1992; Cowan M.J. et al., 1994; Karemaker J.M., 1998]. Показано, що в процесі старіння закономірно знижується ВРС, що свідчить про порушення регуляції ССС і може сприяти розвитку серцево-судинної патології [Коркушко О.В., Шатило В.Б., 1991; Reardon M., Malik M., 1996; Schwartz J.B. et al., 1991]. Тому є актуальним вивчення механізмів вікових змін ВРС і пошук способів нормалізації регуляторних процесів в ССС.

Одним з найважливіших біологічних ритмів організму, у тому числі й ССС, є добовий (циркадіанний) ритм, що забезпечує адаптацію організму до змін геофізичних чинників протягом доби. Цей ритм є ендогенним, однак у нормі він синхронізований зі зміною дня й ночі. Порушення цієї синхронізації (десинхронізація) призводить до несприятливих змін в організмі, знижує його життєздатність, зменшує резерви адаптації. Установлено, що у людей похилого віку значно знижується амплітуда добових ритмів ССС, часто розвивається їхня десинхронізація [Myers B.L. et al, 1995; Pandi-Perumal S.R. et al., 2002; Hofman M.A. et al., 2006; Naylor E. et al., 2006]. У той же час механізми вікових змін добових ритмів не вивчені, а методи корекції цих змін не розроблені.

Відомо, що важливу роль у механізмах розвитку патології ССС відіграє вегетативна нервова система (ВНС). Так, високий симпатичний тонус викликає підвищення артеріальноготиску АТ і може призводити до розвитку ішемії міокарду у людей з коронарним атеросклерозом. Відомі добові ритми активності вегетативної нервової системи: перевага парасимпатичного тонусу вночі й симпатичного – вдень [Hartikainen J. et al., 1993; Burgess, H.J. et al, 1996]. Порушення добових ритмів вегетативної активності, зокрема зростання симпатичного тонусу в нічний час доби, призводять до інверсії добового ритму АТ і до появи нічного піку частоти епізодів ішемії міокарду хворих на ІХС [Huikuri H.V. et al., 1992; Huikuri H. et al., 1994; Lanza G.A., 1997]. У той же час, вікові зміни добових ритмів вегетативної активності практично не досліджувалися. Проте, ці зміни можуть відігравати певну роль у розвитку вікової патології.Знання механізмів вікових змін біологічних ритмів ССС дозволить глибше зрозуміти патогенез порушень регуляції АТ, розвитку ішемії міокарду та розробити ефективні методи хронотерапії захворювань ССС.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася в рамках комплексних наукових досліджень, які проводилися у відділі клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Інституту геронтології АМН України в 1996-2006 р.: «Вивчення вікових особливостей реакції ССС у відповідь на психоемоційний стресорний вплив» (шифр 00.23.96, № держреєстрації 0104U002273); «Вікові особливості біологічних ритмів кардіореспіраторної системи й можливі шляхи корекції їхніх порушень у людей літнього віку» (шифр 00.43.98, № держреєстрації 0104U002273); «Дослідження можливих геропротекторних і стрес-протекторних ефектів застосування мелатоніну в людей із прискореним типом старіння» (шифр 00.43.98, № держреєстрації 0104U002273); «Значимість вікових змін мелатонінутворюючої функції епіфіза в розвитку порушень добових ритмів серцево-судинної системи та зниження її стійкості до стресових впливів, можливість корекції цих порушень у людей літнього віку пептидним препаратом епіфіза епіталаміном» (шифр 00.43.98, № держреєстрації 0104U002273); «Механізми зниження стійкості до гіпоксії в похилому віці та підходи до її підвищення» (шифр 00.18.04, № держреєстрації 0104U002273). Автор є виконавцем зазначених наукових досліджень.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – з'ясувати механізми вікових змін біологічних ритмів ССС і розробити підходи до корекції їх порушень при старінні.

Задачі дослідження.

1. З'ясувати вікові зміни ВРС у спокої та при різних стресових навантаженнях (фізичне, психоемоційне, гіпоксичне).

2. З'ясувати зв'язок вікових змін ВРС зі змінами барорефлекторної регуляції ССС.

3. Розробити метод оцінки функціонального віку ССС за даними аналізу ВРС.

4. З'ясувати вікові зміни добових ритмів основних показників ССС.

5. Виявити зв'язок вікових змін добових ритмів ССС з енергетичним метаболізмом, вегетативною активністю, секрецією катехоламінів і мелатоніну.

6. Розробити методи оцінки функціонального віку циркадіанної системи.

7. Виявити вікові зміни ультрадіанних та інфрадіанних ритмів вегетативної регуляції ССС.

8. Розробити підходи до корекції порушень вегетативної регуляції й добових ритмів ССС у людей похилого віку.

Об'єкт дослідження: ВРС, барорефлекторна регуляція ССС; добові ритми ССС, енергетичного обміну, вегетативного тонусу, секреції катехоламінів і мелатоніну, а також ультрадіанні та інфрадіанні ритми ССС і вегетативного тонусу в практично здорових людей різного віку.

Предмет дослідження: вплив віку на ВРС, барорефлекторну регуляцію ССС, на добові, ультрадіанні, інфрадіанні ритми ССС і вегетативного тонусу, добовий ритм енергетичного обміну, секреції катехоламінів і мелатоніну; зв'язок вікових змін ВРС зі змінами барорефлекторної регуляції; зв'язок вікових змін добових ритмів ССС зі змінами циркадних ритмів енергетичного метаболізму, вегетативного тонусу, секреції катехоламінів і мелатоніну.

Методи дослідження: для з'ясування вікових змін ВРС проводилась реєстрація RR-інтервалів протягом доби. Для з'ясування вікових особливостей реакції ВРС на стрес використовувалось фізичне, психоемоційне та гіпоксичне навантаження. Для з'ясування механізмів вікових змін ВРС застосовувалась ортостатична проба, кероване дихання, введення атропіну, мезатону та пропранололу.

Для з'ясування вікових змін добових ритмів ССС та їх механізмів проводили реєстрацію ЧСС, АТ, RR-інтервалів, температури тіла, споживання кисню, концентрації в сечі катехоламінів, в крові – мелатоніну протягом доби.

Наукова новизна отриманих результатів. У дисертаційній роботі представлені нові дані, що розкривають механізми вікових змін біологічних ритмів ССС, розроблені методи корекції їх порушень у людей похилого віку. Вперше комплексно вивчені регуляторні (ВРС), добові, ультрадіанні та інфрадіанні ритми ССС і вегетативного тонусу у здорових людей різного віку.

Уперше показано, що зниження ВРС при старінні зв'язано, в основному, з віковими змінами барорефлекторної регуляції, а саме зниженням барорефлекторної чутливості. При цьому відбуваються зміни всіх ланок барорефлекторної дуги: зменшується чутливість барорецепторів судин до коливань АТ, змінюються характеристики вищих вегетативних центрів ССС і знижується чутливість синусового вузла серця до вегетативних впливів.

Показано роль вікового ослаблення барорефлекторної регуляції ССС у розвитку надмірної реакції АТ при стресових впливах на організм. Установлено, що надмірна реакція АТ на фізичне навантаження, психоемоційну напругу й гіпоксію у людей похилого віку асоціюється з вегетативним дисбалансом, який характеризується відносною перевагою симпатичних впливів на фоні вираженого ослаблення парасимпатичних і (або) барорефлекторних регуляторних механізмів. Уперше вивчена можливість корекції вегетативного дисбалансу у людей похилого віку за допомогою фізичних і гіпоксичних тренувань.

З'ясовано роль вікових змін добових ритмів вегетативної регуляції, симпатоадреналової активності та енергетичного метаболізму в порушенні добових ритмів ССС при старінні. Встановлено, що в основі вікових змін усіх вивчених добових ритмів лежить зниження мелатонінутворюючої функції епіфіза.

Встановлено, що у людей похилого віку зберігаються інфрадіанні ритми вегетативної регуляції серцево-судинної системи.

Уперше вивчена можливість корекції порушень добових ритмів за допомогою екзогенного мелатоніну та епіталаміну у людей похилого віку.

За матеріалами дисертації отримано авторське свідоцтво: «Спосіб визначення функціонального віку організму людини». Деклараційний патент на винахід № 14734. – 15.05.2006. – Бюл.№ 5.

Практичне значення одержаних результатів. За результатами проведених досліджень розроблені вікові норми стандартних показників ВРС і способи оцінки функціонального віку ССС за даними аналізу добової ВРС. Розроблено метод оцінки ефективності барорефлекторної регуляції ССС на основі математичної моделі.

Показано, що для виявлення порушень добових ритмів ССС і вегетативного тонусу в людей похилого віку доцільно використовувати добове моніторування ЕКГ і АТ з аналізом ВРС. Розроблено способи оцінки хронобіологічного віку ССС за даними аналізу добових ритмів показників ВРС.

Запропоновано методи корекції порушень вегетативного балансу в людей похилого віку за допомогою фізичних і гіпоксичних тренувань.

Запропоновано спосіб корекції порушень добових ритмів ССС у людей похилого віку за допомогою мелатоніну та епіталаміну.

Результати роботи покладені в основу виданих методичних рекомендацій «Методы анализа и возрастные нормы вариабельности ритма сердца» (Київ, 2003).

Впровадження результатів дослідження . Отримані дані використовуються в навчальному процесі на кафедрі терапії та геріатрії НМАПО ім. П.Л. Шупика, кафедрі ревматології та терапії НМАПО ім. П.Л. Шупика, кафедрі нормальної фізіології медичного інституту Української асоціації народної медицини, кафедрі фармакології з курсом нормальної фізіології Інституту екології та медицини, діабетологічному відділенні Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, впроваджені в клінічну практику в загально-терапевтичному та кардіологічному відділеннях Інституту геронтології АМН України.

За матеріалами дисертації отримано патент «Спосіб визначення функціонального віку організму людини» (патент України № 14734).

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обґрунтовані актуальність і необхідність проведення досліджень, сформульовані його мета і завдання. Проведено аналіз наукової літератури, патентний пошук та самостійно здійснено відбір пацієнтів. Підготовлено наукові публікації. Більшість досліджень, аналіз отриманих результатів, обробка даних, оформлення дисертаційної роботи, а також формулювання висновків і основних положень, які виносяться на захист, виконані автором самостійно. Автором розроблена комп'ютерна програма аналізу ВРС «КардиоБиоритм», математична модель системи барорефлекторної регуляції, формули розрахунку функціонального віку ССС та циркадіанної системи.

Спільні дослідження проведені з співробітниками Інституту геронтології АМН України д.мед.н. Ярошенко Ю.Т. (фрагмент по велоергометрії), д.мед.н. Шатило В. Б. (фрагмент по медикаментозних пробах), к.мед.н. Чеботарьовим Н.Д., к.мед.н. Асановим Е.О. (фрагмент по гіпоксичній пробі), к.мед.н. Антонюк-Щегловою І.А. (фрагмент по психоемоційній пробі).

В дисертації не використовувались ідеї й розробки співавторів публікацій.Матеріали кандидатської дисертації не використовувались при написанні докторської.

Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні та практичні положення дисертації були представлені на: Українській науковій конференції з міжнародною участю «Мікроциркуляція і її вікові зміни» (Київ, 1999); 1-й Українській науково-практичній конференції «Порушення ритму серця: вікові аспекти» (Київ, 2000); конгресі по патофізіології (Москва, 2000); III Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000); 2-й науково-практичній конференції з міжнародною участю «Прискорене старіння та шляхи його профілактики» (Одеса, 2001); VI Європейському конгресі по клінічній геронтології (Москва, 2002); II міжнародній конференції «Мікроциркуляція і її вікові зміни» (Київ, 2002 р.); міжнародній конференції «Астро-Эко» (Росія, п. Терскол, 2002); 1-й Міжнародній науковій конференції «Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці» (Київ, 2002); науковій конференції «Нове у фармакології й фармакотерапії захворювань внутрішніх органів» (Харків, 2002); XVI з'їзді Українського Фізіологічного Товариства (Вінниця, 2002); науково-практичному симпозіумі «Варіабельність сердцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення» (Харків, 2003); V-th European Congress of Gerontology (Barcelona, 2003); ІV Національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004); ІV національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005); XVІІ з'їзді Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю (Чернівці, 2006); Hіgh Altіtude Medіcіne and Bіology, Advanced Research Workshop (Іssyk-Kul, 2006); VІІІ World Congress Іnternatіonal socіety for adaptіve medіcіne (ІSAM) (Moscow, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Хронобіологія та хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи» (Чернівці, 2006); міжнародній конференції «Комп'ютерна медицина-2007. Роль інформаційних технологій у реформуванні охорони здоров'я» (Харків, 2007); засіданнях наукової ради сектора клінічної геронтології та геріатрії Інституту геронтології АМН України; засіданнях відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Інституту геронтології АМН України.

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи представлені в 1 монографії, 30 статтях (6 з них одноосібні) у наукових фахових журналах, рекомендованих ВАК України; 36 тезах та матеріалах національних та міжнародних конференцій, симпозіумів, конгресів, з'їздів; отриманий патент України (№ 14734).

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 358 сторінках. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, розділу «Матеріал та методи дослідження», п'яти розділів власних спостережень, обговорення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (100 кирилицею й 300 латиницею). Робота ілюстрована 67 рисунками, містить 50 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Контингент обстежених та методи дослідження. Для рішення поставлених завдань було обстежено 410 здорових людей у віці від 20 до 79 років, які знаходилися на стаціонарному і амбулаторному обстеженні у загально-терапевтичному та кардіологічному відділеннях Інституту геронтології АМН України. Всі обстежені люди не мали ознак гострих та хронічних захворювань будь-якої етіології і за станом здоров'я відповідали віковим нормативам, розробленим в Інституті геронтології АМН України. Контингент обстежених людей був розділений на три вікові групи: 20-39 роки – молодий, 40-59 років – зрілий, 60-79 роки – похилий вік (табл. 1).

Всі обстежувані люди одержували стандартне харчування, перебували на вільному режимі з мінімальним рівнем щоденної фізичної активності. Тривалість нічного сну становила, у середньому, вісім годин (22.30 - 6.30).

Таблиця 1

Контингент обстежених осіб

Для з'ясування вікових змін ВРС здійснювали безперервну реєстрацію ЕКГ протягом доби за допомогою холтерівського монітора «Кардиотехника 4000-АД» (фірма «Инкард», Росія). Спектральний аналіз коливань шкірного кровотоку виконаний за допомогою лазерного флоуметра «BLF 21D» (фірма «Transonic S. Inc.», США).

Для з'ясування механізмів вікових змін ВРС проводилися медикаментозні проби з атропіном, мезатоном і пропранололом, а також пасивна ортостатична проба з допомогою поворотного столу і щохвилинною реєстрацією ЧСС, АТ, ударного об’єму серця та безперервно – RR-інтервалів.

Для з'ясування вікових змін добових ритмів ССС і їх механізмів використовували реєстрацію ЧСС, АТ, RR-інтервалів протягом доби за допомогою холтерівського монітора, вимірювання температури тіла щогодини протягом доби за допомогою електронного термометра, визначення споживання кисню за допомогою автоматичного газоаналізатора «Oxicon-4» (фірма «Minhar», Нідерланди). Добові ритми продукції катехоламінів вивчали шляхом визначення їх екскреції із сечею (за допомогою рідинного хроматографа «System-360», Німеччина) о 9-й, 15-й, 21-й та 3-й годині доби. Добові ритми мелатонінутворюючої функції епіфіза вивчали шляхом визначення концентрації в крові мелатоніну (радіоімунним методом з використанням стандартних наборів фірми «DPC», США) у ті ж години.

Для відтворення стану психоемоційної стресорної напруги застосовували комп'ютерне завдання вибору (розробка автора сумісно з к.мед.н. І.А. Антонюк-Щегловою). Навантажувальні тести виконувалися на велоергометрі з реєстрацією ЧСС, АТ та RR-інтервалів.

Для визначення реакції організму на гіпоксичний вплив нами проводилася функціональна гіпоксична проба з постійним рівнем гіпоксії (12 % О₂ ) протягом 10 хвилин. При проведенні гіпоксичної проби щохвилини моніторували насичення крові киснем (SpО₂ ), показники центральної гемодинаміки – ЧСС, АТ, а також безперервно - RR-інтервали за допомогою кардіомонітора «UM-300» (фірма «ЮТАС», Україна).

Гіпоксичні тренування проводилися на апаратному комплексі «Гипотрон» (Україна), під контролем вмісту О₂ у вдихуваному повітрі. Курс тренувань складався з 10 щоденних сеансів, кожний з яких містив у собі цикли, що чергуються, 5-хвилинного дихання гіпоксичною сумішшю та 5-хвилинного дихання атмосферним повітрям (усього 3-п'ятихвилинних цикла дихання гіпоксичною сумішшю).

Фізичні тренування проводилися на рівні порогу анаеробного обміну (індивідуально для кожного) 25-30 хв. 5 разів на тиждень щодня протягом 3, 6 і 12 міс.

Мелатонін призначався по 3 мг перед сном протягом 14 днів. Епіталамін призначався 1 раз на 3 доби о 10-й годині ранку (10 мг в/м). Курс лікування складався з п'яти введень препарату.

Отримані дані оброблені методами варіаційної статистики з допомогою комп'ютерної програми «Statistica 6.0, StatSoft, USA». Розраховувались середні арифметичні величини показників, їх помилки та вірогідність розходжень середніх величин у різних групах відповідно до критерію t Стьюдента. Достовірними вважалися розходження при р<0,05.

Для визначення наявності зв'язків між показниками був використаний кореляційно-регресійний аналіз. З метою одержання рівнянь множинної регресії для оцінки функціонального віку застосована покрокова множинна регресія. Для оцінки ступеня синхронізації окремих ритмів використано кроскореляційний аналіз. Параметри добових біоритмів розраховувалися методом косінор-аналізу. Розроблена автором математична модель системи барорефлекторної регуляції використовувалась для аналізу даних ортостатичної проби.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Вікові зміни ВРС. У даній роботі використано аналіз ВРС для оцінки вікових змін вегетативної регуляції ССС при різних функціональних станах і стресових впливах на організм. Такі дослідження, на наш погляд, є актуальними, тому що вікові зміни вегетативної регуляції ССС відіграють важливу роль у розвитку вікової патології.

Як показали проведені дослідження, при старінні відбувається закономірне зниження значень стандартних показників ВРС (табл. 2). З віком вірогідно (p<0,05) зменшується як загальна варіабельність серцевого ритму (SDNN, SDNNi), так і коливання у діапазоні високих (RMSSD, pNN50, HF), низьких (LF), дуже низьких (VLF) і ультранизьких (SDANN , ULF) частот. При цьому зменшення ВРС було тим виразніше, чим вища частота коливань. Помірне зниження при старінні коливань ритму серця у діапазоні дуже низьких (VLF) і ультранизьких (ULF) частот свідчить про меншу вразливість гуморальної регуляції, у порівнянні з нервово-рефлекторною (Фролькіс В.В., Шевчук В.Г., Верхратський Н.С., 1977).

Вікові зміни високочастотних (HF) коливань ритму серця наведені на рисунку 1.

Таблиця 2

Середньодобові значення показників (М±m) варіабельності ритму

серця у здорових людей різного віку

(за даними добового моніторування RR-інтервалів)

Примітка.

* – розходження в порівнянні з людьми 20-39 років достовірні (р<0,05).

Зниження ВРС при старінні вказує на зменшення регуляторних впливів на синусовий вузол серця ВНС та гуморальних факторів. Значне зниження при старінні HF-коливань свідчить про зменшення парасимпатичного впливу на синусовий вузол, а зниження LF – про зменшення вегетативних впливів, пов'язаних з барорефлекторною активністю. При старінні вірогідно зростає величина співвідношення LF/HF (симпатовагусний індекс), що свідчить про домінування у людей похилого віку симпатичного відділу ВНС. З віком також знижується залежність між ВРС і тривалістю RR-інтервалів, що свідчить про зменшення чутливості серця до вегетативних впливів (рис.2).

Аналіз RR-інтервалів методами "теорії хаосу" показав, що динаміка ритму серця наближається за структурою до детермінованої хаотичної динаміки з низькою, фрактальною розмірністю. Розмірність аттрактору ритму серця при старінні вірогідно знижується (від 4,8±0,4 у молодих до 3,5±0,4 у людей похилого віку; p<0,05).

Рис. 1. Вікові зміни потужності HF-коливань (середньодобові значення).

Рис. 2. Залежність ВРС від тривалості RR-інтервалів та віку.

Дослідження також показали, що при старінні вірогідно знижується потужність LF-коливань шкірного кровотоку – від (5,03±0,41) п.о.² у молодих до (2,22±0,21) п.о.² – у людей похилого віку. З огляду на барорефлекторну природу цих коливань, можна зробити висновок про зниження при старінні активності симпатичної ланки барорефлекторної системи регуляції гемодинаміки.

Висока кореляція з віком середньодобової тривалості RR-інтервалів (RR) і індексу загальної ВРС (SDNNi) дозволила розробити метод оцінки функціонального віку (ФВ) вегетативної регуляції ССС:

ФВ ССС (років) = 38,45 + 0,08 RR (мс) – 0,915 SDNNi (мс);

r=0,72; p<0,001.

Вивчено вікові особливості вегетативної регуляції ССС при різних стресорних навантаженнях.

Фізичне навантаження . Дослідження показали, що для людей похилого віку навіть середнє по величині фізичне навантаження (50 Вт) є більш сильним стресором, у порівнянні з молодими людьми. Про це свідчать більше підвищення у них активності симпатичної нервової системи (зростання індексу напруги на 310±23 у молодих і на 660±22 у людей похилого віку, p<0,05), а також значне зменшення парасимпатичних і барорефлекторних впливів на ССС під час навантаження. У людей похилого віку спостерігається більш повільне відновлення показників гемодинаміки та вегетативної регуляції після навантаження.

Психоемоційне навантаження . Зміни хвильової структури серцевого ритму при психоемоційній напрузі у людей різного віку характеризуються збільшенням VLF-коливань, що свідчить про посилення симпатоадреналових впливів на ССС, і зменшенням LF-коливань, що вказує на ослаблення барорефлекторного контролю ССС. При цьому в людей похилого віку, порівняно з молодими, спостерігається більш значне збільшення VLF-коливань – на (20,1±2,1) % у літніх і (12,2±2,4) % у молодих людей (p<0,05) і більше зниження LF-хвиль – на (19,1±3,0) % у літніх і (8,1±3,7) % у молодих людей (p<0,05).

Установлена залежність гемодинамічної реакції при психоемоційній напрузі у людей похилого віку від індивідуальних особливостей вегетативної регуляції. Найбільший зв'язок з розвитком гіперреакції артеріального тиску при стресі мають такі чинники, як ослаблення барорефлекторних і парасимпатичних впливів на CCC, а також зрушення вегетативного балансу в бік домінування симпатичного відділу ВНС.

Гіпоксичне навантаження . Дослідження показали, що при старінні знижується стійкість до гіпоксії, про що свідчить більш виразна артеріальна гіпоксемія при диханні гіпоксичною газовою сумішшю. При цьому в людей похилого віку спостерігається більше зростання АТ і співвідношення LF/HF (збільшення на 0,12±0,05 у молодих і на 0,72±0,20 у людей похилого віку, p<0,05), що свідчить про більшу напругу їх симпатоадреналової системи у відповідь на гіпоксичний стрес.

Отже, більш виразна реакція симпатоадреналової системи на різні стресорні чинники у старих людей свідчить про зниження стійкості до стресу з віком.

Механізми вікових змін ВРС . Як показав аналіз даних літератури, основною причиною ВРС у діапазоні частот від 0,03 до 0,4 Гц є вегетативні (симпатичні й парасимпатичні) впливи на синусовий вузол передсердь, пов'язані з диханням (HF-коливання), які передаються через вагус, а також автоколивання в системі барорефлекторної регуляції АТ (LF-коливання), що передаються через вагус і симпатичні нерви. Доведено, що HF-коливання ритму серця виникають у відповідь на коливання АТ при диханні і опосередковуються, в основному, через барорефлекс. У той же час, коливання АТ й кровотоку в діапазоні частот LF являють собою автоколивання в системі барорефлекторної регуляції, які опосередковуються через симпатичні вазомоторні нерви.

Таким чином, в основі HF- і LF-ритмів лежать процеси в системі барорефлекторної регуляції АТ. Тому для пояснення вікових змін ВРС були вивчені вікові зміни значень параметрів барорефлекторної системи. З цією метою ми використали наступні методи: фармакологічні впливи на синусовий вузол серця та судини, ортостатичний вплив на гемодинаміку, дихання з різною частотою, а також аналіз математичної моделі барорефлекторної системи.

Фармакологічні впливи на синусовий вузол серця та судини. Проведені нами дослідження показали, що блокада М-холінорецепторів синусового вузла атропіном викликає виразні достовірні зрушення потужності LF- і HF-коливань ритму серця (табл. 3). При цьому у молодих людей HF-компонента серцевого ритму знижується в більшому ступені, ніж LF-компонента, а їх співвідношення істотно збільшується. Це свідчить про зрушення з віком вегетативного балансу у бік домінування симпатичного відділу ВНС. Такі зміни пов'язані з холінолітичною дією атропіну на синусовий вузол серця. У людей похилого віку вказані зрушення показників ВРС менш виразні, у порівнянні з молодими людьми. Це підтверджує наявність зниження парасимпатичного тонусу при старінні.

Проведені нами дослідження також показали, що блокада β-адренорецепторів пропранололом мало впливає на спектральну структуру ритму серця у молодих людей і викликає достовірні зрушення у людей похилого віку (табл. 3). У них росте потужність високочастотних коливань (HF) ритму серця, а співвідношення LF/HF значно зменшується. Вегетативний баланс зміщується в напрямку домінування парасимпатичного відділу ВНС. Наявність такого ефекту пропранололу на ВРС у людей старших вікових груп пов'язане з перевагою у них активності симпатичного відділу ВНС.

Для оцінки барорефлекторної чутливості нами використана фармакологічна проба з вазопресорним препаратом мезатон (в/м 0,15 мг/кг маси тіла). Як показали проведені дослідження, після введення мезатону співвідношення змін ЧСС і систолічного АТ на піку дії препарату, відоме як індекс чутливості барорефлексу, вірогідно зменшується з віком (1,01±0,11 у молодих і 0,45±0,09 у людей літнього віку, p<0,05). Це свідчить про зниження з віком чутливості барорефлексу до змін АТ.

Таблиця 3

Зрушення тривалості RR-інтервалів і спектральних показників ВРС під впливом атропіну та пропранололу у здорових людей різних вікових груп, %

Примітка. * – зрушення достовірні (р<0,05); # – p<0,05 у порівнянні з людьми 20-39 років.

Ортостатичні впливи на гемодинаміку. Проведені нами дослідження показали, що збільшення ЧСС у відповідь на зниження АТ при ортостатичному впливі з віком вірогідно знижується (від 30±3,2 % у молодих до 19±3,1% у людей похилого віку; p<0,05). При цьому зменшується також зрушення потужності спектра серцевого ритму в діапазоні LF- і HF-коливань (табл. 4). Це свідчить про зниження з віком барорефлекторноїреакції на ортостатичний вплив.

Варіабельність шкірного кровотоку при ортопробі змінюється аналогічно змінам ВРС (табл. 4). У людей похилого віку зрушення спектральних показників варіабельності шкірного кровотоку були вірогідно (p<0,05) менші у порівнянні з молодими людьми.

Таблиця 4

Зміни спектральних показників варіабельності ритму серця й шкірного кровотоку при пасивній ортопробі у здорових людей різного віку, %

Примітка. * – р < 0,05 у порівнянні з людьми 20-39 років;

ВШК – варіабельність шкірного кровотоку.

Отримані дані свідчать про зниження з віком реакції ВНС на ортостатичний стрес, що призводить до погіршення гемодинамічної компенсації зниження АТ і, таким чином, до ортостатичної нестійкості.

Дослідження показали, що при старінні змінюється й характер перехідного процесу при ортопробі. Він подовжується від (35,8±3,1) с у молодих до (49,2±3,3) с у людей похилого віку (p<0,05) і стає ригідним (зникають коливання). Все це свідчить про погіршення регуляторних характеристик барорефлекторної системи.

Дихання з різною частотою. Вивчено вплив частоти дихання на амплітуду дихальних хвиль ритму серця в людей різного віку – амплітудно-частотна характеристика барорефлекторної системи (рис. 3). Видно, що в області низьких частот дихання криві майже паралельні осі абсцис: зміна частоти дихання істотно не позначається на амплітуді коливань величини кардіоінтервалів (смуга пропущення системи). При подальшому зростанні частоти дихання відбувається швидке зниження амплітуди дихальних хвиль серцевого ритму. Показано, що у людей літнього віку амплітуда дихальних коливань ритму серця приблизно в 1,5 рази нижча (на всіх частотах дихання), ніж у молодих. Це також свідчить про зниження ефективності барорефлекторної стабілізації АТ при старінні.

Математичне моделювання системи барорефлекторної регуляції гемодинаміки. Аналіз системи барорефлекторної регуляції методами теорії автоматичного регулювання дозволив розрахувати динамічні параметри цієї системи як коливальної ланки 2-го порядку у людей різного віку (табл. 5). Аналіз показав, що при старінні істотно збільшується інерційність системи (постійна часу), знижуються її коливальні властивості (коефіцієнт згасання), зменшується ефективність регуляції (коефіцієнт динамічного посилення), збільшується період власних коливань системи.

Аналіз математичної моделі системи барорефлекторної регуляції гемодинаміки показав, що погіршення при старінні її регуляторних характеристик пов'язане з наступними причинами:

- зменшенням чутливості барорецепторів;

- зміною регуляторних характеристик вегетативних центрів;

- зниженням чутливості синусового вузла серця до вегетативних впливів.

Усі ці чинники й призводять до зниження амплітуди HF- і LF-коливань ритму серця при старінні.

Рис. 3. Амплітудно-частотна характеристика системи барорефлекторної регуляції у здорових людей (молодий вік – суцільна лінія, літній вік – пунктирна лінія). Адх– амплітуда дихальних хвиль серцевого ритму.

Таблиця 5

Вікові зміни динамічних параметрів системи барорефлекторної

регуляції

Примітка. * – p<0,05 у порівнянні з людьми 20-39 років.

Вікові зміни добових ритмів ССС та їх механізми . Проведені дослідження показали, що при старінні значно знижується амплітуда добових ритмів ЧСС і АТ (табл. 6), спостерігається їх десинхронізація (в 30% випадків) та інверсія (в 7% випадків). Так, проведений нами крос-корреляційний аналіз показав, що у молодих людей має місце достовірний взаємозв'язок добових ритмів ЧСС і АТ, тобто їх синхронізація (r=0,4-0,5; p<0,05). При старінні цей взаємозв'язок значно слабшає (r=0,1-0,2; p>0,1). Такі зміни добових ритмів ССС у людей похилого віку можуть розцінюватися як розвиток десинхронозу. Крім того, як показав косінор-аналіз, у людей похилого віку відбувається зрушення фази добових ритмів показників ССС на більш ранній час доби (табл. 6).

Таблиц я 6

Параметри добових ритмів у здорових людей різного віку

(косінор-аналіз)

Примітка. * – p<0,05 у порівнянні з людьми 20-39 років.

Відомо, що ЧСС і АТ залежать, в основному, від рівня активності симпатичного й парасимпатичного відділів ВНС та концентрації катехоламінів у крові. Центральним ендокринним регулятором добових ритмів організму є епіфіз, що в нічний час доби продукує в кров свій гормон мелатонін. Цей гормон викликає вповільнення метаболічних процесів у клітинах та зниження активності симпатоадреналової системи. З огляду на вищевикладене, метою нашого дослідження було з'ясування зв'язку вікових змін добових ритмів ССС із віковими змінами добової динаміки симпатичного й парасимпатичного тонусу ВНС, секреції катехоламінів, мелатоніну та інтенсивності енергетичного метаболізму.

Вегетативна регуляція . Відомо, що адаптивні зміни гемодинаміки пов'язані з вегетативною регуляцією серцевої діяльності і тонусу судин. Тому вважається, що адаптація до змін активності організму протягом доби пов'язана із циркадіанними ритмами ВНС. Проведений нами крос-кореляційний аналіз показав виразний зв'язок добових коливань вегетативної активності й показників ССС у молодих людей (r=0,5-0,6; p<0,05) та істотне його зменшення у людей похилого віку (r=0,3-0,4; p<0,1). Крім того, при старінні значно зменшується амплітуда добових ритмів симпатичного і особливо парасимпатичного тонусу ВНС (рис. 4).

Рис. 4. Добова динаміка парасимпатичного (HF) і симпатичного (LF/HF) тонусу у здорових людей різного віку

(молодий вік – суцільна лінія, літній вік – пунктирна лінія).

Це дозволяє припустити, що однією з причин вікових змін добових ритмів ССС є порушення циркадіанних ритмів ВНС.

Енергетичний метаболізм. Відомо, що рівень енергетичного метаболізму в тканинах визначає величину кровотоку, тому що ССС повинна забезпечити доставку кисню, адекватну потребам в ньому тканин. Збільшення кровотоку, у свою чергу, відбувається при зростанні ЧСС і АТ. Тому між показниками енергетичного метаболізму та гемодинамікою існує причинно-наслідковий зв'язок.

Дослідження показали, що при старінні вірогідно знижуються добові коливання показників дихання і енергетичного метаболізму (температура тіла, споживання О₂ , МОД). У людей похилого віку в нічний час доби зниження цих показників істотно менше, у порівнянні з молодими людьми. Так, споживання О₂ вночі зменшуєтьсяна 28 % у молодих і лише на 13 % – у людей похилого віку (p<0,05). При цьому має місце достовірна кореляція ступеню нічного зниження показників енергетичного метаболізму та гемодинаміки. Все це дозволяє вважати вікові зміни добових ритмів енергетичного метаболізму однією з важливих причин відповідних змін добових ритмів ССС.

Секреція катехоламінів . Відомо, що катехоламіни (адреналін і норадреналін), як гормони стресу, збільшують ЧСС і АТ. У денний час доби їх продукція й рівень у крові закономірно збільшуються, а вночі – зменшуються. Це викликає відповідні зміни гемодинаміки.

Нами показано, що при старінні знижується екскреція адреналіну в денний час доби. При цьому циркадний індекс адреналіну при старінні вірогідно (p<0,05) зменшується (1,84±0,13 у молодих і 1,41±0,14 у людей похилого віку). Це свідчить про зниження амплітуди добового ритму секреції адреналіну у людей похилого віку.

Виявлені зміни добових ритмів симпатоадреналової активності можуть бути однією із причин зменшення з віком амплітуди добових ритмів показників ССС. Дійсно, як показав кореляційний аналіз, між екскрецією адреналіну в різний час доби й показниками гемодинаміки має місце достовірний зв'язок (r=0,37 у молодих і r=0,23 у людей похилого віку; p<0,05).

Секреція мелатоніну . Як відомо, основним гуморальним регулятором циркадіанних ритмів є гормон епіфіза мелатонін. У нічний час доби його продукція й рівень у крові багаторазово зростають, що призводить до зниження енергетичного метаболізму та симпатоадреналової активності й, в остаточному підсумку, ЧСС і АТ. Тому можна було припустити, що вікове зниження амплітуди добового ритму ССС пов'язане з ослабленням продукції мелатоніну при старінні.

Дійсно, проведені нами дослідження показали, що з віком значно зменшується концентрація мелатоніну в крові у нічний час доби –(128,7±30,9) нг/л у молодих і (46,8±13,5) нг/л – у людей похилого віку о 3-й год. ночі (p<0,001). В осіб з недостатньою нічною продукцією мелатоніну виявлена менша амплітуда добових ритмів ЧСС, АТс, АТд і варіабельності серцевого ритму. Ці зміни корелювали у багатьох обстежених зі зсувом акрофаз добових ритмів, десинхронізацією ритмів ССС і вегетативної регуляції. Характерним для людей похилого віку з низькою продукцією мелатоніну було менше зниження вночі АТ й ЧСС, що може бути наслідком недостатнього посилення парасимпатичних впливів на ССС. Це є підставою для проведення корекції порушень добового ритму концентрації мелатоніну в осіб з низькою нічною продукцією гормону.

Отже, механізми вікових змін добових ритмів ССС можна представити так: зниження мелатонінутворюючої функції епіфіза →зменшення амплітуди добових ритмів вегетативної нервової й ендокринної систем →зменшення амплітуди добових ритмів ССС.

З огляду на складність визначення концентрації мелатоніну в плазмі крові в клінічній практиці, нами розроблена формула для оцінки мелатонінутворюючої функції епіфіза, заснована на кореляції між нічною продукцією мелатоніну й амплітудою добових ритмів температури тіла та артеріального тиску. Для цього було використано метод покрокової лінійної регресії. Отримано наступну формулу, що дозволяє розрахувати концентрацію мелатоніну в крові о 3-й годині ночі і в такий спосіб оцінити функцію епіфізу:

М = 1856 Тці + 78,3 ATc_ці – 1921; r=0,71; p<0,001.

Де:М – концентрація мелатоніну о 3-й год. ночі, нг/л;

Тці – циркадний індекс оральної температури (відношення значень температури о 3-й год. дня і о 3-й год. ночі);

АТc_ці – циркадний індекс систолічного артеріального тиску (відношення значень систолічного артеріального тиску о 3-й год. дня і о 3-й год. ночі).

Перевірка отриманої формули показала досить високу кореляцію між розрахунковим і реальним рівнем мелатоніну в крові, що дозволяє використовувати її в клінічній практиці.

Хронобіологічний вік. На основі отриманих даних про вікові зміни ВРС протягом доби нами розроблено метод оцінки функціонального віку циркадіанної системи, а саме хронобіологічного віку. Формула для розрахунку хронобіологічного віку отримана методом покрокової множинної регресії на основі даних обстеження здорових людей віком від 20 до 79 років. Були відібрані показники ВРС та їх циркадні індекси, які найбільше корелюють з віком. Отримано наступну формулу розрахунку хронобіологічного віку (ХБВ):

ХБВ = 54,4 – 0,03 HF + 14,4 HFці; r=0,72; p<0,001.

Де: ХБВ – хронобіологічний вік, роки;

HF – високочастотні коливання серцевого ритму, мс² (середньодобові значення);

HFці – циркадний індекс високочастотного компонента ритму серця (відношення день-ніч HF).

Отримана формула була використана для оцінки хронобіологічного віку в групі людей похилого віку зі зниженою продукцією мелатоніну епіфізом. Розрахований у них хронобіологічний вік виявився істотно вище паспортного, в середньому на 18±5,3 років, що свідчить про прискорене старіння цих людей.

Ультрадіанні ритми вегетативної регуляції ССС. Нами були вивчені вікові зміни ультрадіанних ритмів вегетативної регуляції ССС. Дослідження показали, що при старінні вірогідно (p<0,01) знижується ВРС у діапазоні ультраповільних хвиль (рис.5).

Також було показано, що з віком зменшується амплітуда двохгодинних ультрадіанних ритмів ВНС і трохи подовжується їх період. Такі зміни ультрадіанних ритмів у літньому віці підтверджують загальну концепцію про вгасання біологічних ритмів при старінні.

У той же час, ступінь зниження з віком двохгодинних коливань показників вегетативної регуляції ССС значно менша, ніж ступінь зниження коливань, пов'язаних з нервово-рефлекторною регуляцією ССС (LF, HF). Це свідчить про більшу збереженість ультрадіанних ритмів у людей похилого віку. Ці ритми характеризують гуморальну регуляцію ССС, яка філогенетично більш давня порівняно з нервово-рефлекторною.

Рис. 5. Вікові зміни потужності ULF-коливань (середньодобові значення).

Інфрадіанні ритми вегетативної регуляції ССС . Основними вивченими біологічними ритмами з періодом більше доби (інфрадіанні ритми) є тижневі, місячні й річні ритми. Тижневі ритми у людей синхронізуються зі змінами їхньої трудової діяльності протягом тижня. Місячні ритми у багатьох живих організмів пов'язані з фазами Місяця, а річні ритми – із сезонними змінами протягом року. Ці ритми забезпечують адаптацію організму до змін зовнішнього середовища і тому є адаптивними ритмами. У ряді досліджень показано, що частота серцево-судинної патології у людини змінюється відповідно до різних інфрадіанних ритмів [Дубров А.П., 1990; Комаров Ф.И., 2000]. Можна припустити, що певну роль у цьому грають ритми ВНС. Тому в даному дослідженні були вивчені інфрадіанні біологічні ритми ВНС у людей молодого й похилого віку.

Тижневі ритми . Проведений нами аналіз середньодобового рівня ЧСС, АТ й ВРС у різні дні тижня показав, що у понеділок, порівняно з іншими днями тижня, вірогідно (p<0,05) вище ЧСС, АТ і симпатовагусний індекс (LF/HF) у здорових молодих і літніх людей. Це свідчить про більшу денну активність симпатоадреналової системи у понеділок, у порівнянні з іншими днями тижня. Отримані дані дозволяють пояснити вірогідно більшу частоту серцево-судинних катастроф у понеділок тим, що перехід від відпочинку у вихідні дні до роботи в понеділок пов'язаний зі швидким ростом симпатоадреналової активності, що викликає напружене функціонування ССС. Вікових розходжень змін показників ССС і вегетативного тонусу в різні дні тижня не виявлено.

Таким чином, установлене в нашому дослідженні підвищення ЧСС, АТ і симпатичного тонусу в понеділок збільшує в цей день ризик розвитку гострої серцево-судинної патології. Це стосується в першу чергу людей похилого віку внаслідок наявності у них атеросклерозу та інших чинників ризику гострої судинної патології.

Місячні ритми . Отримані дані свідчать про наявність місячних ритмів показників ССС і вегетативної активності у здорових людей молодого і літнього віку (рис. 6). Порівняння середніх значень показників ССС і ВРС у різні фази Місяця показало, що в фазу молодика вищі показники ЧСС, АТ і спостерігається зрушення вегетативного балансу у бік більшої активності симпатичного відділу ВНС. Ці зміни можуть пояснювати більшу частоту гострої серцево-судинної патології в фазу молодика, у порівнянні з іншими фазами Місяця. Вікових розходжень змін показників ССС і вегетативного тонусу в різні фази Місяця не виявлено.

Рис. 6. Значення симпатовагусного балансу (LF/HF) у різні фази Місяця у здорових людей різного віку (молодий вік – світлі стовпчики, літній вік – темні стовпчики).

Сезонні ритми . Проведений аналіз показників ССС і ВРС у різні місяці року показав, що в зимовий період року вірогідно вище середньодобовий рівень ЧСС, АТ й симпатовагусного індексу, у порівнянні з літнім періодом, як у молодих, так і у людей похилого віку. Однак у людей похилого віку співвідношення величин симпатовагусного індексу в зимовий період року до літнього нижче, ніж у молодих людей. Це свідчить про зниження амплітуди сезонних ритмів при старінні.

Як свідчать отримані дані, вегетативний баланс узимку зрушений в напрямку домінування симпатичного відділу ВНС (рис. 7). Це можна пояснити тим, що взимку організм людини перебуває в стані температурного стресу. У людей похилого віку сезонні коливання секреції мелатоніну епіфізом менш виразні, у порівнянні з молодими [Asplund R. et al., 1995]. З отриманих даних можна зробити висновок про те, що з віком знижується амплітуда сезонних ритмів вегетативної регуляції ССС. Сезонні зміни вегетативної регуляції ССС можуть сприяти загостренню серцево-судинних захворювань у людей похилого віку в зимовий період року. З огляду на зв'язок патології ССС із вегетативними впливами на серце, реєстрація інфрадіанних ритмів ВНС має істотне клінічне значення.

Рис. 7. Сезонна динаміка симпатовагусного балансу (LF/HF) у здорових людей різного віку

(молодий вік – світлі стовпчики, літній вік – темні стовпчики).

Корекція порушень вегетативної регуляції ССС у людей похилого віку. Як показали проведені нами дослідження, при старінні значно знижується ВРС, зокрема, амплітуда регуляторних ритмів (HF, LF) ССС. Зниження амплітуди регуляторних ритмів свідчить про погіршення ефективності барорефлекторної регуляції ССС, що сприяє порушенням гомеостазу АТ. З метою поліпшення регуляторних характеристик барорефлекторної системи нами використані методи фізичних та гіпоксичних тренувань, які активують барорефлекс.

Фізичні тренування . Як показали проведені нами дослідження, індивідуалізовані фізичні тренування, навіть якщо вони початі в літньому віці, викликають сприятливі зміни вегетативної регуляції ССС у осіб похилого віку, збільшуючи парасимпатичний тонус – HF збільшується на (198±88) мс² (p<0,05). Для досягнення такого ефекту тривалість тренувального процесу має становити не менше 6 місяців. Спрямованість змін показників ВРС при фізичних тренуваннях протилежна спрямованості вікових змін ВРС, що дозволяє рекомендувати такі тренування в якості профілактичних засобів, що перешкоджають розвитку передчасного старіння.

Гіпоксичні тренування. Серед немедикаментозних методів впливу на регуляцію функцій організму заслуговують на увагу інтервальні нормобаричні гіпоксичні тренування, дія яких спрямована на активацію компенсаторних механізмів організму.

Як показали проведені нами дослідження, під впливом гіпоксичнихтренувань поліпшується вегетативна регуляція ритму серця, відбувається нормалізація вегетативного балансу у людей похилого віку – LF/HF зменшується на (0,39±0,13; p<0,05), внаслідок чого в них знижується функціональний вік ССС в середньому на (4,3±1,8) роки.

Корекція порушень добових ритмів ССС . Проведені нами дослідження показали, що при старінні знижується амплітуда добових ритмів ССС, збільшується частота десинхронізації та інверсії. Ці порушення зменшують адаптацію організму до зміни дня й ночі, знижують працездатність та стійкість людей похилого віку до стресових факторів. Показано, що в основі вікових порушень добових ритмів лежить недостатність мелатонінутворюючої функції епіфізу. Тому нами вивчалася можливість корекції добових ритмів у людей похилого віку за допомогою введення екзогенного мелатоніну та препарату, що стимулює його продукцію – епіталаміну.

Мелатонін. Як показали проведені нами дослідження, функціональна активність епіфізу знижена у 70 % людей похилого віку, що є передумовою застосування мелатоніну для корекції вікових порушень добових ритмів ССС. З’ясовано, що у людей похилого віку зі зниженою мелатонінутворюючою функцією епіфіза обмежені функціональні можливості організму та порушені добові ритми ССС, вегетативної регуляції, температури тіла. Під впливом екзогенного мелатоніну у 80 % людей похилого віку спостерігалося відновлення добового ритму секреції мелатоніну за рахунок підвищення нічного піку концентрації гормону в плазмі крові. У осіб зі зниженою функцією епіфіза екзогенний мелатонін поліпшував показники добових ритмів температури тіла, АТ, ЧСС і вегетативної регуляції (спостерігалось зниження симпатичної та підвищення парасимпатичної активності у нічний період доби – табл. 7).

Отримані дані дозволяють підсумувати, що у людей похилого віку із прискореним старінням ССС мелатонін нормалізує добові ритми організму. Спрямованість впливу мелатоніну на віко-залежні показники протилежна спрямованості їх змін при старінні. Загалом, це свідчить про можливості застосування мелатоніну для профілактики прискореного старіння у людей зі зниженою мелатонінутворюючою функцією епіфізу.

Таблиця 7

Зрушення ЧСС, АТ та ВРС під впливом курсового прийому

Віта-мелатоніну у людей літнього віку

зі зниженою мелатонінутворюючою функцією епіфіза

Примітка.* – зрушення вірогідні (p<0,05).

Епіталамін . Як показали проведені нами дослідження, пептидний препарат епіфіза епіталамін стимулює мелатонінутворюючу функцію епіфіза у людей похилого віку зі зниженою функціональною активністю шишкоподібної залози. Так, в цій підгрупі під впливом епіталаміну концентрація мелатоніну о 3-й годині ночі зросла більш ніж в 2 рази – від (24,2±5,1) нг/л до (59,0±12,6) нг/л (p<0,05). Підвищення концентрації мелатоніну в плазмі під впливом епіталаміну супроводжувалось нормалізацією добових ритмів ССС і вегетативного тонусу.

Збереження здатності епіфізу до достатнього вироблення мелатоніну є чинником, що сприяє збереженню задовільного функціонального стану людей похилого віку. Пептидний препарат епіфіза епіталамін може використовуватися у людей похилого віку для корекції порушень добових ритмів мелатонінутворюючої функції епіфіза та нормалізації добових ритмів ССС.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення та нове рішення актуальної наукової проблеми визначення механізмів вікових змін біологічних ритмів серцево-судинної системи. Розроблено методи корекції порушень біологічних ритмів у людей похилого віку за допомогою фізичних і гіпоксичних тренувань, а також препаратами епіфіза – мелатоніном і епіталаміном.

Результати дослідження розширюють існуючі уявлення про механізми порушень біологічних ритмів в старості і відкривають нові можливості їх корекції у людей похилого віку.

1. З віком відбуваються закономірні зміни основних біологічних ритмів серцево-судинної системи: регуляторних, циркадіанних, ультра- й інфрадіанних. Ці зміни, в основному, характеризуються зниженням амплітуди коливань – вгасанням ритмів. При цьому ступінь вікових змін різних ритмів неоднакова. Найбільшою мірою при старінні порушуються добові ритми.

2. З віком знижується амплітуда регуляторних ритмів серцево-судинної системи (варіабельності ритму серця) в усіх частотних діапазонах спектра, зменшується їх фрактальна розмірність. Зниження амплітуди й потужності коливань ритму серця в діапазоні низьких (LF) і високих (HF) частот свідчить про зменшення регуляторних впливів на синусовий вузол серця симпатичної й парасимпатичної ланок вегетативної нервової системи.

3. Ступінь вікових змін різних регуляторних ритмів серцево-судинної системи залежить від їх частоти: найбільше при старінні знижується потужність коливань високочастотних ритмів, менше – низькочастотних. Помірне зниження при старінні коливань ритму серця в області дуже низьких (VLF) та ультранизьких (ULF) частот свідчить про більше збереження гуморальної регуляції порівняно з нервово-рефлекторною.

4. Зниження амплітуди регуляторних ритмів серцево-судинної системи при старінні пов'язано з віковими змінами барорефлекторної регуляції, а саме зменшенням барорефлекторної чутливості. Про це свідчить зниження реакції вегетативної нервової системи на ортостатичний вплив, глибоке дихання та введення мезатону.

5. Аналіз математичної моделі системи барорефлекторної регуляції гемодинаміки показав, що погіршення при старінні її регуляторних характеристик пов'язане з наступними причинами:

– зменшенням чутливості барорецепторів;

– зміною регуляторних характеристик вегетативних центрів;

– зниженням чутливості синусового вузла серця до вегетативних впливів.

6. При старінні розвивається вегетативний дисбаланс, який проявляється відносною перевагою симпатичного тонусу на фоні виразного ослаблення парасимпатичних і барорефлекторних регуляторних механізмів. Внаслідок цього зменшується стійкість людей похилого віку до стресових впливів – фізичного та психоемоційного навантаження, гіпоксії. Для корекції вегетативного дисбалансу у людей похилого віку можуть бути використані фізичні та гіпоксичні тренування.

7. У людей похилого віку розвиваються явища десинхронозу, про що свідчить значне зниження амплітуди добових ритмів серцево-судинної системи, випереджальне зрушення фази добових ритмів, їх десинхронізація (в 30 % випадків) та інверсія (в 7 % випадків).

8. Механізми порушень добових ритмів серцево-судинної системи при старінні пов'язані з віковими змінами вегетативної регуляції, симпатоадреналової активності та енергетичного метаболізму. Зниження амплітуди добових ритмів серцево-судинної системи з віком вірогідно (p<0,05) корелює зі зменшенням амплітуди добових ритмів парасимпатичного тонусу, циркадних коливань секреції катехоламінів та енергетичного метаболізму.

9. В основі вікових змін усіх вивчених добових ритмів лежить зниження мелатонінсекретуючої функції епіфізу, про що свідчать наступні факти:

– значне зниження нічної продукції мелатоніну з віком;

– значне зниження амплітуди добових ритмів ЧСС, АТ, температури тіла, споживання кисню, вегетативного тонусу у людей похилого віку з низькою нічною продукцією мелатоніну.

10. Відновлення ритму мелатоніну у людей похилого віку зі зниженою мелатонінсекретуючою функцією епіфізу (за допомогою введення мелатоніну або епіталаміну) сприяє нормалізації добових ритмів серцево-судинної системи, вегетативного тонусу та енергетичного метаболізму.

11. У людей похилого віку зберігаються інфрадіанні (тижневі, місячні, сезонні) ритми вегетативної регуляції серцево-судинної системи. Перевага симпатичної активності в певній фазі цих ритмів може бути чинником, що спричиняє підвищення частоти виникнення серцево-судинних катастроф у людей похилого віку і тому має враховуватися для їх профілактики.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою виявлення порушень добових ритмів серцево-судинної та вегетативної нервової систем необхідно проводити добове моніторування ЧСС, артеріального тиску і варіабельності ритму серця.

2. Для коректної оцінки показників варіабельності ритму серця при добовому моніторуванні ЕКГ необхідно враховувати розроблені нами вікові норми.

3. Для оцінки функціонального віку вегетативної регуляції серцево-судинної системи і хронобіологічного віку рекомендується використовувати розроблені нами формули, засновані на дослідженні добової варіабельності ритму серця у здорових людей різних вікових груп (патент України №14734).

4. Для нормалізації вегетативної регуляції серцево-судинної системи у людей похилого віку доцільно використовувати фізичні й гіпоксичні тренування.

5. З метою нормалізації добових ритмів серцево-судинної системи у людей похилого віку доцільно використовувати препарати мелатоніну, призначаючи їх по 3 мг перед сном протягом 2 тижнів. Корекція мелатонінутворюючої функції епіфіза показана людям похилого віку з низьким нічним піком концентрації мелатоніну в плазмі крові (менше 40 нг/л о 3-й годині ночі).

6. З огляду на складність визначення концентрації мелатоніну в плазмі крові, пропонуємо для практичного застосування розроблену нами формулу, що дозволяє оцінити мелатонінутворюючу функцію епіфізу (М), користуючись даними реєстрації добових ритмів температури тіла (Тці) та артеріального тиску (ATc_ці):

М = 1856 Тці + 78,3 ATc_ці – 1921 (див. стор. 19).

7. З метою підвищення продукції мелатоніну епіфізом у людей похилого віку рекомендується використовувати тканинний препарат епіфізу епіталамін (рекомендовано вводити 1 раз на 3 доби о 10-й годині ранку в дозі 10 мг, в/м). Курс складається з п'яти ін'єкцій.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Писарук А.В. Амплитудно-частотная характеристика системы барорефлекторной регуляции сердечного ритма при старении // Пробл. старения и долголетия. – 1996. – № 1-2. – C. 41-44.

2. Писарук А.В. Использование методов теории хаоса для анализа возрастных изменений вариабельности сердечного ритма // Пробл. старения и долголетия. – 1996. – 6. – № 3-4. – C.151-155.

3. Писарук А.В. Количественная оценка эффективности барорефлекторной регуляции сердечного ритма при старении // Пробл. старения и долголетия. – 1998. – 7. – № 2. – C. 108-112.

4. Писарук А.В. Математическое моделирование системы барорефлекторной регуляции при старении // Пробл. старения и долголетия. – 1999. – № 2. – C. 136-143.

5. Писарук А.В. Регуляторные ритмы гемодинамики: возрастные изменения // Пробл. старения и долголетия. – 2002. – Т. 11,№ 1. – C. 3-11.

6. Писарук А.В. Связь вариабельности ритма сердца у пожилых людей с фазами Луны // Проблемы старения и долголетия. – 2004. – Т. 13, №4. – С. 476-485.

7. О.В. Коркушко, А.В. Писарук, В.Б. Шатило, В.Ю. Лишневская, Н.Д. Чеботарев, Ю.Н. Погорецкий. Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике. Возрастные аспекты – К., 2002. − 192 с. (Особистий внесок здобувача полягає в аналізі літератури, узагальненні даних особистих досліджень і досліджень інших співавторів, написанні монографії).

8. Коркушко О.В., Писарук А.В., Лишневская В.Ю. Суточные ритмы изменений функционального состояния сердечно-сосудистой системы и вегетативной регуляции при старении // Журн. АМН Украины. – 2002. – Т. 8, № 1. – С. 180-190. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування ЧСС, АТ, RR - інтервалів, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

9. Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Циркадные ритмы кардиореспираторной системы при старении // Клиническая геронтология. – 2000.– Т. 6, № 7-8. − С. 6-12. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування дихання та RR -інтервалів, в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

10. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Фролькис М.В., Ярошенко Ю.Т., Писарук А.В., Антонюк-Щеглова И.А. Особенности реакции организма людей пожилого возраста на стрессорное воздействие (физическую нагрузку) // Пробл. старения и долголетия. – 1993. –Т. 3. – № 3. – C. 184-192. (Особистий внесок здобувача полягає в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

11. Коркушко О.В., Писарук А.В. Суточные ритмы вегетативных влияний на сердечно-сосудистую систему при старении // Пробл. старения и долголетия. – 1999. – 8. – № 1. – C. 3-8. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування RR -інтервалів та аналізу ВРС, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

12. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Писарук А.В., Папуга М.С. Влияние физиологической дозы мелатонина на стрессовую реакцию сердечно-сосудистой системы у людей пожилого возраста // Журнал АМН Украины. – 2002. – Т. 8, № 3. – С. 599-608. (Особистий внесок здобувача полягає у формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

13. Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. Барорефлекторная регуляция сердечно-сосудистой системы при старении // Кровообіг та гемостаз. – 2004. – №2-3. – С. 5-19. (Особистий внесок здобувача полягає у проведенні ортопроби та аналізі отриманих результатів).

14. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б., Лабунец И.Ф., Писарук А.В. Суточные ритмы изменения функционального состояния сердечно-сосудистой системы и ее вегетативной регуляции у практически здоровых пожилых людей в зависимости от состояния мелатонинобразующей функции эпифиза // Журнал АМН Украины. – 2005. – Т. 11, № 1. – С. 136-146. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування ЧСС, АТ, RR -інтервалів, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

15. Коркушко О.В., Писарук А.В., Лишневська В.Ю., Асанов Е.О., Чеботарьов М.Д. Вікові особливості реакції кардіореспіраторної системи на гіпоксію // Фізіологічний журнал. – 2005. – Т. 51, № 6. – С. 11-17. (Особистий внесок здобувача полягає у проведенні гіпоксичної проби з моніторуванням показників вентиляції, кровообігу та газообміну, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

16. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Писарук А.В., Магдич Л.В., Лабунец И.Ф. Влияние экзогенного мелатонина на суточный ритм мелатонинобразующей функции эпифиза у людей пожилого возраста // Журнал АМН України.– 2004.– Т.10, № 2.– С.393-401. (Особистий внесок здобувача полягає в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

17. Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Чеботарева Ю.Н. Возрастные изменения вариабельности ритма сердца // Журнал АмнУкраїни. – 2004. – Т.10, №4.–С. 756-768.(Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування RR -інтервалів та аналізі показників ВРС, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

18. Антонюк-Щеглова И.А., Шатило В.Б., Писарук А.В. Особенности реакции сердечно-сосудистой системы на кратковременное экспериментальное психоэмоциональное стрессовое воздействие у людей пожилого возраста // Пробл. старения и долголетия. – 1994. – Т. 4. – № 2. – C. 220-226. (Особистий внесок здобувача полягає в розробці комп'ютерної програми психомоторного тестування, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

19. Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Асанов Э.О. Возрастные изменения циркадных ритмов системы внешнего дыхания // Проблемы старения и долголетия. – 2001. – № 3. – С. 229-235. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування частоти дихання, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

20. Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Лишневская В.Ю., Чеботарева Ю.Н. Вариабельность ритма сердца при старении и патологии кардиореспираторной системы // Клиническая геронтология. – 2002. – Т. 8, № 9. − С.16-23. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування RR -інтервалів та аналізі показників ВРС , формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

21. Коркушко О.В., Ярошенко Ю.Т., Писарук А.В., Шатило В.Б. Комплексная оценка функционального состояния организма у лиц старших возрастных групп по данным нагрузочного тестирования // Пробл. старения и долголетия.– 2002.– Т. 11, № 4. – C. 370-380. (Особистий внесок здобувача полягає в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

22. Коркушко О.В., Писарук А.В., Лишневская В.Ю., Чеботарева Ю.Н. Вариабельность ритма сердца у здоровых лиц и пациентов с ишемической болезнью сердца пожилого возраста // Укр. кардіолог. журн. – 2002. – № 5. – С. 18-23. (Особистий внесок здобувача полягає в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

23. Писарук А.В., Шатило В.Б., Асанов Э.О. Влияние мелатонина на суточные ритмы температуры тела, гемодинамики и вариабельности сердечного ритма у пожилых людей // Проблемы старения и долголетия. – 2003. – Т. 12, №1. – С. 35-44. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування ЧСС, АТ, температури тіла, RR -інтервалів, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

24. Ярошенко Ю.Т., Писарук А.В. Влияние физических тренировок на вариабельность ритма сердца у здоровых людей пожилого возраста // Пробл. старения и долголетия. – 2003. – Т. 12, №3. –С. 265-271. (Особистий внесок здобувача полягає в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

25. Писарук А.В., Лишневская В.Ю., Чеботарева Ю.Н., Леводо Д. Вегетативная регуляция гемодинамики при ортостатическом воздействии у здоровых и больных пожилого возраста с ИБС // Укр. кардіолог. журн. 2004. – № 5. – С. 21-25. (Особистий внесок здобувача полягає в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

26. Коркушко О.В., Писарук А.В., Асанов Э.О., Чеботарёв Н.Д., Лишневская В.Ю. Реакция сердечно-сосудистой системы на изокапническую гипоксию в пожилом возрасте // Український пульмонологічний журнал. – 2005. – № 1. – С. 46-48. (Особистий внесок дисертанта полягає у проведенні гіпоксичної проби з моніторуванням показників кровообігу та газообміну, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

27. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Дужак Г.В. Реакция системы микроциркуляции на гипоксию при старении // Кровообіг та гемостаз. – 2005. – № 1. – С. 39-43. (Особистий внесок дисертанта полягає у проведенні гіпоксичної проби з моніторуванням показників газообміну, участі в проведенні лазердоплерфлоуметрії, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

28. Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. Возрастные изменения барорефлекторных колебаний ритма сердца // Укр. кардіолог. журн.– 2007. – № 1. – С. 65-69. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування RR-інтервалів та аналізу ВРС, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

29. Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Суточные ритмы вегетативной активности у пожилых людей: влияние гипоксических тренировок // Буковинський медичний вісник. – 2006. – №4. – С. 205-207. (Особистий внесок здобувача полягає у проведенні добового моніторування RR - інтервалів і аналізі ВРС до та після гіпоксичних тренувань, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

30. Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. Суточные ритмы сердечно-сосудистой системы: возможные механизмы возрастных изменений // Журнал АМН України. – 2006. – № 3. – С. 540-549. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування ЧСС, АТ, RR - інтервалів, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

31. Писарук А.В., Асанов Э.О. Влияние гипоксических тренировок на вегетативную регуляцию ритма сердца у пожилых людей // Пробл. старения и долголетия. – 2006. – № 1. – C. 60-65.(Особистий внесок дисертанта полягає в аналізі літератури, участі в дослідженні вегетативної регуляції, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

32. Коркушко О.В., Асанов Э.О., Писарук А.В., Беликова М.В. Реакция симпатоадреналовой системы на гипоксический стресс у пожилых людей // Пробл. старения и долголетия. – 2007.–№ 1. – С. 3-10. (Здобувач проводив аналіз отриманих результатів).

33. Коркушко О.В., Асанов Э.О., Писарук А.В., Чижова В.П., Чеботарев Н.Д. Возрастные особенности функции эндотелия и микроциркуляции при гипоксическом стрессе // Кровообіг та гемостаз. – 2007. – № 2. – С. 15-19. (Особисто здобувачем проводилась гіпоксична проба , формування бази даних та аналіз отриманих результатів).

34. Писарук А.В., Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Чеботарева Ю.Н. Циркадные ритмы гемодинамики и энергетического метаболизма при старении // Материалы XVI съезда Укр. Физиол. Общества. – Винница, 28-30 мая 2002 г. Фізіологічний журнал. – 2002. – Т. 48, № 2. – С. 151-152. (Особисто здобувачем проведено дослідження біоритмів та проаналізовано отримані дані).

35. Писарук А.В., Асанов Е.О. Спосіб визначення функціонального віку організму людини. Патент України № 14734. – 15.05.2006. – Бюл.№ 5. (Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу, проведено статистичний аналіз, проаналізовано отримані дані).

36. Методы анализа и возрастные нормы вариабельности ритма сердца. (Метод. рекомендации) / Состав. О.В. Коркушко, В.Б. Шатило, А.В. Писарук, Н.Д. Чеботарев, В.Ю. Лишневская. – К.: Ин-т геронтологии, 2003 –24с. (Особистий внесок здобувача полягає в аналізі літератури, узагальнені даних особистих досліджень, досліджень інших співавторів та написанні методичних рекомендацій) .

37. Писарук А.В. Изменения и взаимосвязь вариабельности сердечного ритма и артериального давления при старении // ІІІ Національний конгрес геронтологів і геріатрів України: Тези доповіді (26-28 вересня, 2000 р., Київ). – К.: Інститут геронтології, 2000. – С.67.

38. Писарук А.В. Вариабельность ритма сердца при старении // Матеріали І Української науково-практичної конференції «Порушення ритму серця – вікові аспекти» (19-20 жовтня 2000 р., Київ). – К.: Інститут геронтології, 2000, – С. 176-182.

39. Писарук А.В. Метод оценкифункционального возраста по данным анализа суточной вариабельности ритма сердца // Матеріали 2-ї науково-практичної конференції «Прискорене старіння та шляхи його профілактики» (18-19 жовтня 2001, Одеса ). – К.: Алкон, 2001. – С.120-121.

40. Писарук А.В. Вариабельность ритма сердца и периферического кровотока: спектральный анализ // Мікроциркуляція та її вікові зміни: Матеріали ІІ міжнародної конференції (Київ, 22-24 травня 2002 р.). – К.:Алкон, 2002. – С.250-251.

41. Писарук А.В. Вариабельность ритма сердца при старении: механизмы изменения // Матеріали I Міжнародної наукової конференції “Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці” (Київ, 24-25 жовтня 2002 р.).– Киев: ИВЦ “Алкон”. –С.144-157.

42. Писарук А.В. Вариабельность ритма сердца и гомеостаз // Тези доповідей Науково-практичного симпозіуму «Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення». Вісник Харківського національного університету. – 2003. – № 581. – С. 75.

43. Писарук А.В.Использование анализа вариабельности ритма сердца для оценки биологического возраста // Тези доповідей Науково-практичного симпозіуму «Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення». Вісник Харківського національного університету. – 2003. – № 581. – С. 76.

44. Писарук А.В. Хронобиологическая гипотеза развития и старения: ІУ Національний конгрес геронтологів і геріатрів України. (Київ, 11-13 жовтня 2005 р.). Тези // Проблемы старения и долголетия. – 2005. – Т.14, приложение. – С. 45.

45. Писарук А.В. Сезонные ритмы вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у пожилых людей: ІУ Національний конгрес геронтологів і геріатрів України (Київ, 11-13 жовтня 2005 р.). Тези. // Проблемы старения и долголетия. – 2005. – Т. 14, приложение. – С.184-185.

46. Shatilo V., Pisaruk A., Korkushko O., Chebotareva J.The effect of melatonin on cardiovascular system and body temperature circadian rhythms in elderly // V-th European Congress of Gerontology (July 2-5, – 2003. / Barselona/Spain). P.147. Abstr. 369.(Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу та проаналізовано отримані дані).

47. Писарук А.В., Партола А.В., Андрейчук А.В. Компьютерная система спектрального анализа колебаний периферического кровотока // Мікроциркуляція та ії вікові зміни. Матеріали українскої наукової конференції з міжнародною участю. Київ, 19-21 травня 1999 року. – С. 96.( Особисто здобувачем розроблена програма спектрального аналізу коливань кровотоку ) .

48. Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарёв Н.Д., Лишневская В.Ю., Асанов Э.О. Возрастные особенности вегетативной регуляции ритма сердца при изокапнической гипоксии // Клінічна та експериментальна патологія. – IV Національний конгрес патофізіологів України з міжнародною участю. – 2004. – № 2. – Т. III. – Ч. 2. – С. 529-531. (Проводив статистичну обробку матеріалу, аналізував отримані дані).

49. Писарук Л.В., Писарук А.В. Коррекция вегетативного дисбаланса у пожилых людей с помощью иглорефлексотерапии // Матеріали І Української науково-практичної конференції «Порушення ритму серця: вікові аспекти» (19-20 жовтня 2000р., Київ). – К.: Інститут геронтології, 2000, – С. 12. (Дослідження вегетативного балансу проводились за допомогою комп ’ ютерної програми «КадіоСпектр», розробленої особисто здобувачем, ним же проаналізовано отримані дані).

50. Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Возрастные и патологические изменения кардиореспираторной системы и вегетативного тонуса // Материалы Конгресса по патофизиологии, Москва, 9-12 октября 2000 г.(Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу та проаналізовано отримані дані).

51. Писарук А.В., Шатило В.Б. Коррекция нарушений суточных ритмов гемодинамики с помощью мелатонина // Матеріали 2-ї науково-практичної конференції «Прискорене старіння та шляхи його профілактики» ( 8-19 жовтня 2001, Одеса ) – К. : Алкон, 2001. –С.159.(Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу та проаналізовано отримані дані).

52. Писарук А.В., Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Чеботарева Ю.Н. Циркадные ритмы гемодинамики и энергетического метаболизма при старении // Матер. XVI з'їзду Укр. фізіологіч. товариства. (Вінниця, 28-30 травня 2002 р.). // Фізіологіч. журнал. – 2002. – Т. 48, № 2. – С. 151-152. (Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу та проаналізовано отримані дані).

53. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Писарук А.В., Лишневская В.Ю., Чеботарев Н.Д., Федько Г.П., Плачинда Ю.И., Бутенко А.И. Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике: 25-летний опыт изучения // Матеріали I Міжнародної наукової конференції “Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці”. – Київ, 24-25 жовтня 2002 року. – С. 5-20. (Особистий внесок здобувача полягає в узагальненні даних особистих досліджень та досліджень інших співавторів).

54. Чеботарева Ю.Н., Писарук А.В., Леводо Д. Вегетативная регуляция гемодинамики при ортостатическом воздействии у здоровых и больных ИБС людей пожилого возраста // Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике: Матер. I межн. науч. конф. (24-25 октября 2002 г.). – Киев: Алкон, – 2002. –С.161-165.(Особисто здобувачем проаналізовано отримані дані).

55. Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Лишневская В.Ю., Асанов Э.О., Чеботарева Ю.Н. Циркадные ритмы гемодинамики, вентиляции и газообмена при старении // Материалы 6-го Европейского конгресса по клинической геронтологии (Москва, 18-21 июня 2002 г.).– Клиническая геронтология. – 2002.– Т.8, № 5.–С. 94.(Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу та проаналізовано отримані дані).

56. Писарук А.В., Шатило В.Б., Чеботарева Ю.Н.Коррекция ритмов гемодинамики и вегетативной регуляции у людей с помощью мелатонина //Материалы конференции "Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов". Харьков, 30-31 мая 2002 г. – С. 243.(Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу та проаналізовано отримані дані).

57. Ярошенко Ю.Т., Писарук А.В. Динамика вариабельности ритма сердца у лиц пожилого возраста под влиянием программы индивидуализированных физических тренировок // Матеріали I Міжнародної наукової конференції “Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці” (Київ, 24-25 жовтня 2002 р.).– Киев: ИВЦ “Алкон”. – С. 187-191. (Дослідження ВРС проводились за допомогою комп ’ ютерної програми «КадіоСпектр», розробленої особисто здобувачем; ним же проаналізовано отримані дані).

58. Писарук А.В., Шатило В.Б., Лишневская В.Ю. Суточные колебания вариабельности ритма сердца при старении // Матеріали I Міжнародної наукової конференції “Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці” (Київ, 24-25 жовтня 2002 р.). – Киев: ИВЦ “Алкон”. – С. 139-144. (Особисто здобувачем здійснено добове моніторування кардіоінтервалів та проаналізовано отримані дані).

59. Шатило В.Б., Писарук А.В. Влияние мелатонина на суточные колебания вариабельности ритма сердца у пожилых людей // Матеріали I Міжнародної наукової конференції “Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці” (Київ, 24-25 жовтня 2002 р.). – Киев: ИВЦ “Алкон”. – С. 179-183. (Особисто здобувачем проведено дослідження ВРС та проаналізовано отримані дані).

60. Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. Вариабельность ритма сердца при старении и возраст-зависимой патологии// Тези доповідей Науково-практичного симпозіуму «Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення». Вісник Харківського національного університету. – 2003. – № 581. – С. 59. (Особисто здобувачем проведено дослідження ВРС та проаналізовано отримані дані).

61. Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарёв Н.Д., Лишневская В.Ю., Асанов Э.О. Возрастные особенности вегетативной регуляции ритма сердца при изокапнической гипоксии. – Матеріали IV Національного конгресу патофізіологів України з міжнародною участю // Клінічна та експериментальна патологія. – 2004. – № 2. – Т. 3. – Ч. 2. – С. 529-531. (Особисто здобувачем проводилась гіпоксична проба , формування бази даних та аналіз отриманих результатів).

62. Шатило В.Б., Писарук А.В., Чеботарьова Ю.М. Застосування мелатоніну для корекції порушень добових біоритмів та корекції надлишкової стресової реакції сердцево-судинної системи у людей літнього віку. Інформ. лист № 223. – К.: Ін-т геронтології, 2004. – 4 с. (Особисто здобувачем досліджено вплив мелатоніну на добові ритми серцево-судинної системи).

63. Писарук А.В., Асанов Э.О., Чеботарёв Н.Д. Влияние изокапнической гипоксии на центральную гемодинамику в пожилом возрасте // Матеріали науково-практичної конференції"Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб", присвяченої пам'яті академіка Л.Т. Малої, Харків, 22 квітня 2005 р. – С. 169. (Особисто здобувачем проводилась гіпоксична проба , формування бази даних та аналіз отриманих результатів) .

64. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Антонюк-Щеглова И.А., Писарук А.В. Функциональное состояние и суточные ритмы сердечно-сосудистой системы у пожилых людей с сохраненной и сниженной мелатонинобразующей функцией эпифиза / Хронобіологія і хрономедицина: теор. та клін. перспективи: Матер. наук.-пр. конференції з міжнародною участю (м. Чернівці, 12-13 жовтня 2006 р.) // Буковинський медичний вісник. – 2006. – № 4. – С. 80-85.(Особисто здобувачем вивчено вплив мелатоніну на добові ритми серцево-судинної системи).

65. Писарук А.В., Шатило В.Б. Возрастные изменения суточных ритмов сердечно-сосудистой системы: связь с ритмами энергетического обмена (Хронобіологія і хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Чернівці, 12-13 жовтня 2006р.). – Чернівці, 2006. – 252 с. // Буковинський медичний вісник. – 2006. – Т. 10, № 4. – С.132-135. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування ЧСС, АТ, RR - інтервалів та показників енергетичного метаболізму, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

66. Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Суточные ритмы вегетативной активности у пожилых людей: влияние гипоксических тренировок (Хронобіологія і хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Чернівці, 12-13 жовтня, 2006 р.). – Чернівці, 2006. – 252 с. // Буковинський медичний вісник. – 2006. – Т. 10, № 4. – С. 205-207.(Особистий внесок здобувача полягає у проведенні добового моніторування RR - інтервалів, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).

67. Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Влияние гипоксических тренировок на суточные ритмы вегетативной активности у пожилых людей // Фізіологічний журнал. – Матеріали XVII з’їзду Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю. – Чернівці, 18-20 травня 2006 року. – 2006. – Т. 52, № 2. – С. 171. (Особистий внесок здобувача полягає у дослідженнях вегетативної регуляції, аналізі та узагальненні отриманих результатів).

68. Писарук А.В., Асанов Э.О., Чеботарёв Н.Д. Вегетативная регуляция ритма сердца при старении: влияние гипоксии // Матеріали науково-практичної конференції “Вікова поліморбідність і медикаментозна терапія”. – Київ, 11-12 жовтня 2007 року. – С. 33-34. (Особистий внесок здобувача полягає у дослідженнях вегетативної регуляції).

АНОТАЦІЯ

Писарук А.В. Біологічні ритми серцево-судинної системи: механізми вікових змін та можливі шляхи їх корекції. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.03 – нормальна фізіологія. – Інститут геронтології АМН України, Київ, 2008.

Мета дослідження – з'ясувати механізми вікових змін біологічних ритмів ССС і розробити підходи до корекції їх порушень при старінні.

Показано, що з віком відбуваються закономірні зміни різних біологічних ритмів ССС:

– значно зменшується ВРС внаслідок зниження барорефлекторної чутливості;

– знижується амплітуда й відбувається випереджальне зрушення фази добових ритмів ССС, вегетативного тонусу, енергетичного обміну, секреції катехоламінів внаслідок зменшення нічної продукції мелатоніну епіфізом;

– у меншому ступені змінюються ультрадіанні та інфрадіанні ритми ССС і вегетативного тонусу.

Показано, що зниження ВРС при старінні зв'язано, в основному, з віковими змінами барорефлекторної регуляції, а саме зниженням барорефлекторної чутливості.

При старінні розвивається вегетативний дисбаланс, що проявляється у відносному домінуванні симпатичного відділу вегетативної нервової системи. Для корекції вегетативного дисбалансу у людей похилого віку можуть бути використані фізичні та гіпоксичні тренування.

З'ясовано роль вікових змін добових ритмів вегетативної регуляції, симпатоадреналової активності та енергетичного метаболізму в порушенні добових ритмів ССС при старінні. Установлено, що в основі вікових змін всіх вивчених добових ритмів лежить зниження мелатонінутворюючої функції епіфіза.

Для корекції порушень добових ритмів серцево-судинної системи у людей похилого віку можна використовувати введення препаратів мелатоніну та епіталаміну. Внаслідок такої корекції збільшується амплітуда добових ритмів температури тіла, ЧСС і АТ та відновлюється вегетативний баланс.

Ключові слова: біологічні ритми, варіабельність ритму серця,серцево-судинна система, мелатонін, епіталамін, старіння.

ANNOTATION

Pisaruk A.V. Biological rhythms of cardiovascular system: mechanisms of age changes and possible ways of their correction. – Manuscript.

Dissertation for a doctor of medical sciences degree by speciality 14.03.03 – normal physiology. – Institute of Gerontology, AMS of Ukraine, Kiev, 2008.

The purpose of the investigation is to define the mechanisms of age changes of biological rhythms of cardiovascular system and to develop approaches to correction of their abnormalities with aging.With aging natural changes of various biological rhythms of cardiovascular system occur:

– in consequence of reduction of baroreflex sensitivity the heart rate variability considerably decreases ;

– in consequence of decrease of night production of melatonin by epiphysis the amplitude is reduced and there is an outstripping shift of phase of circadian rhythms of cardiovascular system, autonomic tone, energy metabolism, and secretion of catecholamins.

Ultradian and infradian rhythms of cardiovascular system and autonomic tone change to a lesser degree.

With ageing the autonomic disbalance shown in relative dominance of sympathetic part of autonomic nervous system develops. For the correction of autonomic disbalance in elderly people physical and hypoxic trainings can be used.

For the correction of abnormalities of circadian rhythms of cardiovascular system in elderly people it is possible to use the prescription of preparations of melatonin and epithalamin. Thus the amplitude of circadian rhythms of body temperature grows, heart rate, arterial blood pressure and autonomic balance is restored.

Key words: biology rhythms, heart rate variability, cardiovascular system, melatonin, epithalamin, ageing.

АННОТАЦИЯ

Писарук А.В. Биологические ритмы сердечно-сосудистой системы: механизмы возрастных изменений и возможные пути их коррекции. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.03 – нормальная физиология. – Институт геронтологии АМН Украины, Киев, 2008.

Диссертация посвящена выяснению механизмов возрастных изменений биологических ритмов сердечно-сосудистой системы (ССС), а также разработке методов коррекции их нарушений у людей пожилого возраста.Основные положення диссертацииоснованы на результатах комплексного обследования 410 практически здоровых людей в возрасте от 20 до 79 лет.

В диссертационной работе представлены новые данные, раскрывающие механизмы возрастных изменений биологических ритмов ССС, разработаны методы коррекции их нарушений у людей пожилого возраста. Впервые комплексно изучены вариабельность ритма сердца (ВРС), суточные, ультрадианные и инфрадианные ритмы ССС и вегетативного тонуса у здоровых людей разного возраста.

Установлено, что при старении происходят закономерные изменения основных биологических ритмов ССС: регуляторных, циркадианных, ультра- и инфрадианных. Эти изменения, в основном, характеризуются снижением амплитуды колебаний, т.е. угасанием ритмов. При этом степень возрастных изменений различных ритмов неодинакова. В наибольшей степени при старении нарушаются регуляторные и суточные ритмы.

Показано, что при старении происходит снижение амплитуды регуляторных ритмов (ВРС) сердечно-сосудистой системы во всех частотных диапазонах спектра (p<0,01). Снижение амплитуды и мощности колебаний ритма сердца в области низких (LF) и высоких (HF) частот свидетельствует об уменьшении регуляторных влияний на синусовый узел сердца симпатического и парасимпатического звеньев вегетативной нервной системы.

Установлено, что степень возрастных изменений различных регуляторных ритмов ССС зависит от их частоты: в наибольшей степени при старении снижается мощность колебаний высокочастотных ритмов, в меньшей – низкочастотных. Умеренное снижение при старении колебаний ритма сердца в области очень низких (VLF) и ультранизких (ULF) частот свидетельствует о большей сохранности гуморальной регуляции, по сравнению с нервно-рефлекторной.

Впервые установлены механизмы возрастных изменений ВРС. Так, снижение амплитуды регуляторных ритмов ССС при старении связано, в основном, с возрастными изменениями барорефлекторной системы, а именно уменьшением барорефлекторной чувствительности. Об этом свидетельствует снижение реакции ССС и вегетативной нервной системы на ортостатическое воздействие, глубокое дыхание и введение мезатона. Анализ математической модели системы барорефлекторной регуляции гемодинамики показал, что ухудшение при старении ее регуляторных характеристик связано со следующими причинами:

– уменьшением чувствительности барорецепторов;

– изменением регуляторных характеристик вегетативных центров;

– снижением чувствительности синусовогоузласердцак вегетативным влияниям.

Показано, что при старении развивается вегетативный дисбаланс, проявляющийся относительным преобладанием симпатического тонуса на фоне выраженного ослабления парасимпатических и барорефлекторных регуляторных механизмов. В результате снижается устойчивость пожилых людей к различным видам стрессовых воздействий. Для коррекции вегетативного дисбаланса у пожилых людей могут быть использованы физические и гипоксические тренировки.

Впервые установлено, что у пожилых людей сохраняются инфрадианные (недельные, месячные, сезонные) ритмы вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы. Преобладание у пожилых людей симпатической активности в определенной фазе этих ритмов может являться фактором, обуславливающим рост частоты сердечно-сосудистых катастроф и поэтому должно учитываться для их профилактики.

Изучение суточных ритмов сердечно-сосудистой системы показало, что с возрастом значительно (p<0,01) снижается их амплитуда, происходит опережающий сдвиг фазы, наблюдается десинхронизация (в 30 % случаев) и инверсия (в 7 % случаев). Такие изменения суточных ритмов свидетельствуют о развитии у пожилых людей десинхроноза.

Впервые показано, что механизмы нарушений суточных ритмов ССС при старении связаны с возрастными изменениями вегетативной регуляции, симпатоадреналовой активности и энергетического метаболизма. Снижение амплитуды суточных ритмов ССС с возрастом достоверно (p<0,05) коррелирует с уменьшением амплитуды суточных ритмов парасимпатического тонуса, секреции катехоламинов и энергетического метаболизма. В основе возрастных изменений всех изученных суточных ритмов лежит снижение мелатонинобразующей функции эпифиза.

В работе показано, что для коррекции нарушений суточных ритмов ССС у людей пожилого возраста необходимо восстановить суточный ритм концентрации мелатонина в крови. С этой целью использовалось введение мелатонина (3 мг на ночь в течение 2 недель). При этом достоверно (p<0,05) увеличивается амплитуда суточных ритмов температуры тела, ЧСС и АД и восстанавливается вегетативный баланс. Установлено, что для повышения продукции мелатонина у пожилых людей со сниженной мелатонинобразующей функцией эпифиза можно использовать тканевой препарат эпифиза эпиталамин.

Ключевые слова: биологические ритмы, вариабельность ритма сердца, сердечно-сосудистая система, мелатонин, эпиталамин, старение.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ССС – серцево-судинна система

ВНС – вегетативна нервова система

АТ – артеріальний тиск

АТс – систолічний артеріальний тиск

АТд – діастолічний артеріальний тиск

ВРС – варіабельність ритму серця

RR – середня тривалість RR-інтервалів ЕКГ

SDNN – стандартне відхилення величин нормальних інтервалів RR

SDNNi – SDNN-індекс, середнє значення SDNN, підрахованих за кожні послідовні 5-хв відрізки часу

SDANN – стандартне відхилення середніх RR-інтервалів, підрахованих за кожні послідовні 5-хв відрізки часу

RMSSD – квадратний корінь із середнього квадратів різниць величин послідовних пар інтервалів RR

pNN50 – відсоток послідовних інтервалів RR, розходження між якими перевищує 50 мс

HF – високочастотні коливання серцевого ритму

LF – низькочастотні коливання серцевого ритму

VLF – коливання серцевого ритму дуже низької частоти

ULF – коливання серцевого ритму ультранизької частоти

LF/HF – симпатовагусний індекс

HFn – нормалізована потужність HF-коливань

LFn – нормалізована потужність LF-коливань

ЦІ – циркадний індекс

Мезор – середньодобовий рівень показника

Амплітуда – найбільше відхилення показника від мезора

Акрофаза – час найбільшого підйому значення показника