Лекарственное
взаимодействие
:
существуют
ли
"
идеальные
"
лекарственные
препараты
для
использования
в
условиях
полипрагмазии
?
ПрофессорО.Д. Остроумова, А.М. Батутина, А.А. Зыкова, МГМСУимениН.А. Семашко
Артериальнаягипертензия (АГ) считаетсяоднимизосновныхпочастотефактороврискасмертивмире. РаспространенностьАГпрогрессивноувеличиваетсясвозрастом. ВРоссийскойФедерацииулицстаршихвозрастныхгруппчастотаАГпревышает 80%. Только 16% изнихполучаютлечение, ауровеньартериальногодавления (АД) находитсяподконтролемлишьу 8%. ОднимизглавныхаспектоврекомендацийВНОК (2001 год) являетсястремлениеконтролироватьуровеньАДнацифрахменеечем 140/90 ммрт.ст. убольшинствапациентов (включаяпожилых) именеечем 130/85 ммрт.ст. упациентовссахарнымдиабетом. Уровняменее 125/75 ммрт.ст. необходимодостигатьупациентовснарушениемфункциипочекипротеинуриейболее 1 г/сут. ТаккакназначениеодногогипотензивногопрепаратаснижаетуровеньАДвсреднемна 10/5 ммрт.ст., длядостиженияцелевогоуровняАДчастотребуетсяназначениенесколькихпрепаратовсразличныммеханизмомдействия. Применениенесколькихпрепаратоввсреднихдозахчастоболееэффективноибезопасно, чемувеличениедозыодноголекарствадомаксимальной. Этапозитивнаясторонаиспользованиясочетанийпрепаратовсцельюосуществленияболееполноценногоконтролянадзаболеваниемхорошоизвестна. Сочетаниегипотензивныхпрепаратовиспользуюттакжеидляпредотвращенияпоявлениятоксическихэффектов. Например, антагонистырецепторовкангиотензину II 1 типа (АРА) могутвызватьповышениеуровнякалиявплазмекрови, атиазидныедиуретики – егоснижение. ПоэтомукомбинацияАРА + тиазидныйдиуретикявляетсяоднойизсамыхоптимальных.
Однакоследуетпомнить, чтолекарственноевзаимодействиеможетприводитькоченьсерьезнымнеблагоприятнымпоследствиям. Поимеющимсяданным, врезультатевзаимодействияЛСразвиваетсяоколо 50% побочныхреакцийнапрепаратыисредипациентов, умершихврезультатепобочныхреакцийотлекарств, приблизительно 30% умерливрезультатевзаимодействияпрепаратов.
Поэтомунаиболееперспективнымиявляютсякомбинациипрепаратовснаименьшейстепеньювзаимодействия – сцельюсниженияформированиянеблагоприятныхэффектов, сниженияэффективностиодногоизнихи/илиобоих.
Необходимотакжеучитыватьзависимостьмеждувозрастомиподверженностьюлекарственнымвзаимодействиям. Таккакпожилымпациентамчащеназначаютразличныепрепараты, потенциальнаявозможностьлекарственныхвзаимодействийуэтойгруппынаселениядостаточновысока. Кпримеру, исследованиянапожилыхпациентахпоказали, чтодигидропиридинывызываютунихболеевыраженноеснижениеАДпосравнениюсмолодымилюдьми, чтосвязаносихпониженнойспособностьюккомпенсаторнымреакциям. Такимобразом, длямногихпрепаратоввстаетпроблемаиндивидуальногоподборадозыдляпациентовпожилоговозраста. Вусловияхприеманесколькихпрепаратовупациентовданнойгруппыцелесообразнымпредставляетсявыборлекарственногосредствасболеевыгоднымфармакокинетическимпрофилем. Так, АРА – эпросартан (Теветен) активнеевсасываетсяубольныхпожилоговозраста, чтовыражаетсявудвоениимаксимальныхконцентрацийвсывороткекровиисокращениивремениихдостижения. Однаковходеклиническихисследованийненаблюдалосьникакихизмененийвпереносимостииэффективностипрепарата, чтопозволяетизбежатьнеобходимостииндивидуальногоподборадозы.
Ещеоднойособенностьюданнойвозрастнойкатегорииявляетсяснижениеавтономныхреакцийиз–заснижениячувствительностибарорецепторов, чтоприводиткповышениюрискаразвитиягипотониивответнавведениесреднетерапевтическойдозыпрепарата. Длягруппыантагонистоврецепторовангиотензина II степеньподобногорискаопределяетсяобратимостьюсвязываниясартериальнымирецепторамиангиотензина II. Так, валсартан, ирбесартан, кандесартаниактивныйметаболитлозартанахарактеризуютсянеконкурентнойкинетикой, иихсвязываниесрецепторамиявляетсянеобратимым, тогдакакдляэпросартана (Теветена) блокадазависитотдозы, чтосвидетельствуетоконкурентнойсвязисартериальнымирецепторами. Такоеобратимоесвязываниеозначает, чтоеслиорганизмпроизведетповышенноеколичествоангиотензина II (вответнападениеартериальногодавления), тоэпросартан (Теветен) можетбытьвытесненизместегосвязывания.
Исходяизэтогостановитсяочевиднойзначимостьоценкивозможныхлекарственныхвзаимодействийприподборетерапиинасовременномэтаперазвитияфармакологии. Необходимоучитыватьпостоянныйростчислапациентовстарше 65 лет, которыетребуютодновременногоназначениянесколькихпрепаратов, чтоприводиткувеличениюпроцентанеблагоприятныхлекарственныхвзаимодействий. Ксожалению, наданныймоментнесуществуетадекватныхмерслежениязаэтимпроцессом. Полипрагмазиявстречаетсяу 56% пациентовмоложе 65 летиу 73% старше 65 лет. Приемдвухпрепаратовприводитклекарственнымвзаимодействияму 6% пациентов. Прием 5 препаратовувеличиваетихчастотудо 50%. Приприеме 10 препаратоврисклекарственныхвзаимодействийдостигает 100%. Водномизисследованийбылопродемонстрировано, чтосреднееколичествопрепаратов, принимаемыхпациентами (какназначенныхдокторами, такипринимаемыхсамостоятельно), составляет 10,5, приэтомв 96% случаевдокторанезналиточно, чтопринимаютихпациенты.
Такимобразом, проблемавзаимодействиялекарственныхпрепаратоввсовременныхусловияхявляетсяоднойизнаиболееактуальныхпроблемпрактическоймедицины. Знанияобосновныхлекарственныхвзаимодействияхпозволятврачуповыситьбезопасностьпроводимойтерапии.
Подвзаимодействиемлекарственныхсредств (ЛС) понимаютизменениедействияодногопрепаратаподвлияниемдругого. Чащеэтоприводиткпоявлениюпобочныхреакций, однакоиногдаможетбытьклиническивыгодным. Препарат, которыйвызываетвзаимодействие, называютпровоцирующим, илипрепаратом–индуктором, апрепарат, действиекоторогоизменяется – объектомвзаимодействия. ХотяиногдапривзаимодействииЛСмогутизменятьсяэффектыобоихпрепаратов.
Лекарственныепрепараты, которыесклонныпровоцироватьвзаимодействия. Книмотносятся, например, препараты, которыеактивносвязываютсясбелкамиивытесняютпрепарат–объектизкомплексасэтимибелками (ацетилсалициловаякислота, сульфаниламидыидр.).
Лекарственныесредства, которыемогутстатьобъектомвзаимодействия. Имичащестановятсяпрепараты, укоторыхвысоказависимостьэффектаотдозыидаженезначительноеизменениедозысопровождаетсясущественнымизменениемтерапевтическогоэффекта. Препаратыснизкимкоэффициентомсоотношениятоксическогоитерапевтическогодействия (тоестьтакиемедикаменты, укоторыхсовсемнебольшоеувеличениетерапевтическойдозыприводитктоксическомудействию) такжеподверженывзаимодействию, вызывающемуповышениеихтоксичности, какпрепарата–объекта. Всеэтоотносится, вчастности, кантикоагулянтам, гипотензивнымпрепаратам, сердечнымгликозидамирядудругихпрепаратов.
Различаютнескольковидоввзаимодействиялекарственныхсредств – фармацевтическое, фармакокинетическоеифармакодинамическое. Фармацевтическиевзаимодействия – этофизико–химическиевзаимодействияпрепаратасрастворомдлявнутривенныхвливанийилидвухпрепаратовводномрастворе. Такиевзаимодействияприводяткпотереактивностипрепарата–объекта. Чтобыизбежатьэтого, повозможностинеобходимовводитьв/впрепаратыпоодному. Фармакокинетическиевзаимодействиявозникают, когдаабсорбция (всасывание), распределениеиливыделение (метаболизмиливыведение) препарата–объектаизменяетсядругимпрепаратом, индуцирующимвзаимодействие.
Наибольшееклиническоезначениеимеетвзаимодействиевовремяметаболизмапрепарата (чащевсеговпечени). Такоевзаимодействиенаблюдается, еслиметаболизмпрепарата–объектаингибируетсялибоускоряетсядругимпрепаратом («провоцирующий»препарат). Основойпроцессовметаболизмаявляетсяокисление, зависимоеотприсутствияНАДФН+ игемсодержащегобелка – цитохромаР450. Всегоидентифицированоболее 50 человеческих CYPs, изкоторыхтольконесколько (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) ответственнызаметаболизмбольшинствапрепаратов.
CYP3А4 являетсяоднимизсамыхважных, т.к. имтрасформируется, покрайнеймере, частично, около 60% окисляемыхлекарств. Хотяактивность CYP3А4 широковарьирует, оннеподверженгенетическомуполиморфизму. Расположение CYP3А4 наапикальныхэнтероцитахтонкойкишкиигепатоцитахоблегчаетисполнениеимважнойролиметаболизмапрепаратов, предшествующегопопаданиювеществавсистемныйкровоток, чтоизвестно, какпресистемныйметаболизм (эффектпервогопрохождения). CYP3А4 играетважнуюрольвметаболизмеловастатина, симвастатинаиаторвастатина. Таккакловастатинисимвастатинимеютисходнооченьнизкуюпероральнуюбиодоступность (5%), уэтихпрепаратовнаблюдаетсязначительное (в 10–20 раз) повышениеплазменнойконцентрацииприсовместномиспользованииамиодарона, дилтиазема, эритромицинаинекоторыхдругихпрепаратов (т.е. ингибиторов CYP3А4). Уаторвастатинабиодоступностьболеевысокаяиегоконцентрацияприпримененииингибиторов CYP3А4 увеличиваетсяв 2–4 раза. Впротивоположностьэтимпрепаратамправастатинтольковнебольшойстепениметаболизируется CYP3А4, афлувастатинметаболизируется CYP2С9 иможетрассматриваться, какальтернативаупациентов, получающихингибиторы CYP3А4.
Другойцитохром CYP2D6 вовлеченвметаболизмот 15 до 20% препаратов. Экспрессируетсявосновномвпечени. Вотличиеот CYP3А4 егоактивностьнестольподверженавлияниям. Однакосуществуютзначительныеиндивидуальныеразличиявегоактивности. Большинствовариацийобусловленогенетическимполиморфизмом, врезультатемутаций CYP2D6 существуетвнесколькихразличныхформах (аллелях). Метаболизмспомощью CYP2D6 составляетосновнойпутьэлиминациидлямногихантиаритмическихпрепаратов, b-блокаторов, трициклическихантидепрессантовидр. препаратов. Кпримеру, метопрололитимололинактивируютсяспомощью CYP2D6. Приназначении, например, самиодароном (ингибитор CYP2D6) повышенрискзначительнойбрадикардии (ЧССменее 40 вмин) ивыраженнойсонливостиприназначенииобычныхклиническихдоз. Этоактуально, дажекогдатимололввидеглазныхкапельназначаетсядлялеченияглаукомы. Атенолол – это b-блокатор, которыйнеподвергаетсяметаболизму. Онвыводитсяизорганизмавнеизмененномвидеиможетприменяться, когданазначениеметопрололаитимололаприводитклекарственнымвзаимодействиям.
Семействоцитохромов CYP2Сучеловекапредставленовосновномчетырьмяучаствующимивметаболизмепрепаратовферментами, изних CYP2С9 играетсамуюважнуюрольвметаболизмепрепаратовисоставляет, покрайнеймере, 20% белковпеченочныхцитохромов. Втовремякакэтосемействоцитохромовотвечаетзаметаболизмменьшегоколичествалекарственныхпрепаратов, чем CYP3А4 и CYP2D6, окоторыхговорилосьвыше, CYP2С9 имеетособеннуюважность, таккаконметаболизируетварфарин. Варфарин – пероральныйантикоагулянт, которыйвсеболееширокоприменяетсядляпредупреждениятромбоэмболий. Втовремякаксредняясуточнаядозасоставляетоколо 5 мг, потребностьвварфаринеоченьвариабельнаиколеблетсяот 0,5 до 60 мг. Таккакварфаринимеетузкийтерапевтическийиндекс (небольшоеповышениеконцентрациивплазмеможетприводитькзначительномуусилениюэффектапрепарата), уменьшениеантикоагуляционногодействияприприменениииндукторов (этанол, фенобарбиталидр.) илиусилениеприпримененииингибиторов CYP2С9 (вчастности, амиодарон, статины) являетсячастойпричинойнеблагоприятныхпобочныхэффектоввовремядлительнойтерапииварфарином.
Ещеодинвидфармакокинетическоговзаимодействия – этовзаимодействиенатранспортномуровне. Всебольшевниманияуделяетсяролитранспортныхбелковвраспределенииидостиженииклиническогоэффектапрепаратов. ЛучшевсегоизученысвойстваР–гликопротеида, которыйтранспортируетмножествоструктурноразличныхпрепаратов. Расположеннаповерхностиэпителиальныхклетоктонкойкишки, мембранежелчныхканальцевпечени, проксимальныхканальцахпочекиэпителиальныхклетках, входящихвсоставгематоэнцефалическогоигематотестикулярногобарьеров. Р–гликопротеинвлияетнараспределениепрепаратовзасчетограниченияихабсорбциивкишечнике, облегчаяихвыделениепутемсекрециисжелчьюимочойиуменьшаяихпроникновениевголовноймозгияички.
Так, дигоксинворганизмечеловеканеподвергаетсяметаболизмуиэкскретируетсявнеизмененномвидечерезпочкиисжелчью. Несколькоклиническихисследованийпоказали, чтоприодновременномназначенииингибиторовР–гликопротеина (верапамил, амиодарон) концентрациядигоксинавплазмеувеличиваласьна 50–300%. Этоможетпроисходитьврезультатеингибированияэкскрециидигоксиначерезкишечник, почкиилипеченьичастоприводитксимптомамгликозиднойинтоксикации.
Прифармакодинамическихвзаимодействиях «провоцирующий»препаратизменяетдействиепрепарата–объектавточкеегоприложения.
Прямыефармакодинамическиевзаимодействия. Прямыефармакодинамическиевзаимодействиявозникают, когдадвапрепаратадействуютлибоводнойточке (антагонизмилисинергизм), либонадверазныеточки, носодинаковымконечнымрезультатом.
1. Антагонизмводномитомжеместеприложения. Примеровтакоговзаимодействиямного. Некоторыеизнихклиническивыгодны, например, устранениедействияварфаринавикасолом.
2. Синергизмводномитомжеместеприложения. Например, верапамили b-адреноблокаторыприихсовместномиспользованиичащевызываютразвитиенарушенийпроводимости, чемкогдаонииспользуютсяпоодному. Этовзаимодействиеосуществляетсявспециализированнойтканипроводящейсистемысердца. Ихкомбинацияувеличиваеттакжерисксердечнойнедостаточности, посколькуобаонивызываютотрицательныйинотропныйэффектнасердечнуюмышцу.
3. Синергизмсходныхдействийвразныхместахприложения. Любойпрепарат, которыйоказываетугнетающеевлияниенаЦНС, можетусиливатьдействиедругогопрепаратасосходнымэффектом, независимооттого, осуществляютлиобаэтипрепаратадействиенаодинилиразныерецепторы. Наиболеетипичнымпримеромявляетсявзаимодействиеразныхгруппгипотензивныхпрепаратов.
Непрямыефармакодинамическиевзаимодействия. Принепрямомфармакодинамическомвзаимодействиифармакологический, терапевтическийилитоксическийэффекты «провоцирующего»препаратаизменяюттерапевтическийилитоксическийэффектпрепарата–объекта. Однакоэтидваэффектамеждусобойнесвязаныиневлияютдругнадруга. Так, изменениеводногоилиэлектролитногобалансаможетвторичнооказатьвлияниенадействиенекоторыхпрепаратов. Действиесердечныхгликозидовусиливаетсяпригипокалиемии, втовремякакдействиенекоторыхантиаритмическихпрепаратов (лидокаина, хинидина, новокаинамида) уменьшается.
Однакосуществуютилекарственныесредства, невступающиевметаболическиеилитранспортныевзаимодействия, чторезкоповышаетихбезопасностьвслучаенеобходимостиназначениядлялеченияпациентанесколькихмедикаментов.
Так, АРА II элиминируютсяразличнымипутями. Лозартанэлиминируетсяврезультатеметаболизма CYP3A4 или CYP2С9, кандесартаниирбесартанспомощью CYP2С9, ателмисартансекретируетсясжелчьюпосредствомР–гликопротеина, тогдакакэпросартан (Теветен) ивалсартаннеподвергаютсяметаболизму. Необходимоотметить, чтоэпросартан (Теветен) подвергаетсялишьнезначительнойбиотрансформации. Толькооколо 2% введеннойвнутрьдозыпрепарататрансформируетсядоконъюгатасглюкуроновойкислотой, аостальнаячастьвыводитсявнеизмененномвидескаломимочойбеззначимойкумуляции. Эпросартан (Теветен) неизменяетинеингибируетактивностьизоферментовцитохромаР450, ипоэтойпричинееговзаимодействиясдругимилекарственнымисредстваминепроисходит.
Следовательно, измененияклиническогоэффектапрепаратаврезультателекарственноговзаимодействиячастопроисходитиз–занарушенияактивностимеханизма (–ов), ответственногозаэлиминациюпрепарата. Этовключаетвсебя, вчастности, индукциюиингибированиепроцессов, ответственныхзаметаболизмпрепаратаспомощьюцитохромовпечениР450 и/илитранспортапрепарата (Р–гликопротеина).
Такимобразом, всовременныхусловиях, когдапациентыполучаютодновременносразунесколькосредствдлялеченияихзаболевания (заболеваний), проблемалекарственноговзаимодействияпредставляетсякрайневажнойдляпрактическоговрача. Ведьнеблагоприятныеявления, возникшиевследствиелекарственноговзаимодействия, могутприводитькпотеретерапевтическогоэффектаилиусилениютоксичности (передозировке). Практикующемуврачукрайневажноиметьпредставлениеобосновныхмеханизмахлекарственноговзаимодействия, таккаквомногихслучаяхпотенциальноевзаимодействиеможнопредвидетьнаосновезнанийопрепарате (пероральнаябиодоступность, механизмэлиминации, выраженностьтоксичныхэффектов).
Однакосуществуютиболеепростыепутирешенияданнойпроблемы. Так, взаимодействиеможетбытьпредотвращенозасчетотказаотодновременногоназначениявзаимодействующихпрепаратов, посколькучастобываютдоступныидругиетерапевтическиестратегии. Примеромявляетсяиспользованиерациональныхкомбинацийгипотензивныхпрепаратов (вчастности, АРАитиазидныйдиуретик), чтопозволяетнетолькоизбежатьпобочныхэффектов, ноиусилитьэффективностьтерапии. Крометого, необходимоболееширокоиспользоватьпрепараты, которыевсилусвоихфармакокинетическихсвойствпрактическиневступаютвлекарственныевзаимодействияи, следовательно, сочетаютсясцеломрядомдругихмедикаментов.
|